Aminoglikozidi što je to

Nazofarinksa

Aminoglikozidi su jedna od najranijih klasa antibiotika. Prvi aminoglikozid - streptomicin dobiven je 1944. Trenutno se razlikuju tri generacije aminoglikozida.

Klasifikacija aminoglikozida

1. generacija2. generacijaIII generacija
StreptomicinGentamicinAmikacin
NeomicinTobramicin
KanamicinNetilmicin

Glavna klinička vrijednost aminoglikozida je u liječenju bolničkih infekcija uzrokovanih aerobnim gram-negativnim patogenima, kao i infektivnog endokarditisa. Streptomicin i kanamicin koriste se u liječenju tuberkuloze. Neomicin, kao najotrovniji među aminoglikozidima, koristi se samo interno i lokalno.

Aminoglikozidi imaju potencijalnu nefrotoksičnost, ototoksičnost i mogu prouzročiti neuromuskularnu blokadu. Međutim, uzimajući u obzir čimbenike rizika, jednokratna primjena cjelokupne dnevne doze, kratki tečajevi terapije i TDM mogu smanjiti manifestaciju ADR-a..

Mehanizam djelovanja

Aminoglikozidi djeluju baktericidno, što je povezano s kršenjem sinteze proteina ribosomima. Stupanj antibakterijske aktivnosti aminoglikozida ovisi o njihovoj maksimalnoj (maksimalnoj) koncentraciji u krvnom serumu. Kada se koristi zajedno s penicilinima ili cefalosporinima, opaža se sinergizam u odnosu na neke gram-negativne i gram-pozitivne aerobne mikroorganizme.

Spektar aktivnosti

Aminoglikozide II i III generacije karakterizira doza ovisna baktericidna aktivnost protiv gram negativnih mikroorganizama iz porodice Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Itd.), Kao i nefermentirajuće gram-negativne bacile (P. aer)., Acinetobacter spp.). Aminoglikozidi su aktivni protiv stafilokoka koji nisu MRSA. Streptomicin i kanamicin djeluju na M. tuberculosis, dok je amikacin aktivniji protiv M. avium i drugih atipičnih mikobakterija. Streptomicin i gentamicin djeluju na enterokoke. Streptomicin je aktivan protiv uzročnika kuge, tularemije, bruceloze.

Aminoglikozidi su neaktivni protiv S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, anaeroba (Bacteroides spp., Clostridium spp., Itd.). Štoviše, rezistencija S.pneumoniae, S.maltophilia i B.cepacia na aminoglikozide može se koristiti za identifikaciju tih mikroorganizama..

Unatoč činjenici da su aminoglikozidi in vitro aktivni protiv hemofilije, šigela, salmonele, legionele, klinička učinkovitost u liječenju infekcija uzrokovanih tim patogenima nije utvrđena.

Farmakokinetika

Kad se uzimaju oralno, aminoglikozidi se praktički ne apsorbiraju, stoga se koriste parenteralno (osim za neomicin). Nakon i / m primjene apsorbiraju se brzo i potpuno. Vršne koncentracije razvijaju se 30 minuta nakon završetka i / v infuzije i 0,5-1,5 h nakon i / m primjene.

Vršne koncentracije aminoglikozida variraju od pacijenta do pacijenta jer ovise o volumenu raspodjele. Volumen raspodjele, pak, ovisi o tjelesnoj težini, volumenu tekućine i masnog tkiva te o stanju pacijenta. Na primjer, u bolesnika s opsežnim opeklinama, ascitesom, povećan je volumen raspodjele aminoglikozida. Naprotiv, s dehidracijom ili mišićnom distrofijom, ona se smanjuje.

Aminoglikozidi se distribuiraju u izvanstaničnoj tekućini, uključujući serum, eksudate apscesa, ascitne, perikardijalne, pleuralne, sinovijalne, limfne i peritonealne tekućine. Sposobni su stvoriti visoke koncentracije u organima s dobrom opskrbom krvlju: jetri, plućima, bubrezima (gdje se nakupljaju u kori). Niske koncentracije zabilježene su u ispljuvku, bronhijalnom sekretu, žuči i majčinom mlijeku. Aminoglikozidi ne prolaze dobro kroz BBB. S upalom moždanih ovojnica, propusnost se lagano povećava. Novorođenčad postiže veće koncentracije likvora u odnosu na odrasle.

Aminoglikozidi se ne metaboliziraju, izlučuju se putem bubrega glomerularnom filtracijom nepromijenjeni stvarajući visoke koncentracije u urinu. Stopa izlučivanja ovisi o dobi, bubrežnoj funkciji i istodobnoj patologiji pacijenta. U bolesnika s vrućicom ona se može povećati, a smanjenjem bubrežne funkcije značajno usporava. U starijih osoba izlučivanje se također može usporiti kao rezultat smanjene glomerularne filtracije. Poluvrijeme svih aminoglikozida u odraslih s normalnom bubrežnom funkcijom je 2-4 sata, u novorođenčadi - 5-8 sati, u djece - 2,5-4 sata. U bubrežnom zatajenju, poluvijek se može povećati na 70 sati ili više.

Nuspojave

Bubreg: Nefrotoksičnost se može očitovati povećanom žeđi, značajnim povećanjem ili smanjenjem količine mokraće, smanjenom glomerularnom filtracijom i povećanom razinom kreatinina u serumu. Čimbenici rizika: početna bubrežna disfunkcija, poodmakla dob, visoke doze, dugi tečajevi liječenja, istodobna primjena drugih nefrotoksičnih lijekova (amfotericin B, polimiksin B, vankomicin, diuretici u petlji, ciklosporin) Kontrolne mjere: ponovljeni klinički testovi urina, određivanje serumskog kreatinina i izračunavanje glomerularne filtracije svaka 3 dana (ako se ovaj pokazatelj smanji za 50%, aminoglikozid treba otkazati).

Ototoksičnost: gubitak sluha, buka, zvonjava ili osjećaj "začepljenosti" u ušima. Čimbenici rizika: poodmakla dob, početno oštećenje sluha, visoke doze, dugi tečajevi liječenja, istodobna primjena drugih ototoksičnih lijekova. Preventivne mjere: kontrola slušne funkcije, uključujući audiometriju.

Vestibulotoksičnost: poremećena koordinacija pokreta, vrtoglavica. Čimbenici rizika: poodmakla dob, početni vestibularni poremećaji, visoke doze, dugi tečajevi liječenja. Preventivne mjere: praćenje rada vestibularnog aparata, uključujući provođenje posebnih testova.

Neuromuskularna blokada: respiratorna depresija do potpune paralize dišnih mišića. Čimbenici rizika: početne neurološke bolesti (parkinsonizam, miastenija gravis), istodobna primjena mišićnih relaksansa, oštećena bubrežna funkcija. Intervencije: IV lijekovi kalcijevog klorida ili antiholinesteraze.

Živčani sustav: glavobolja, opća slabost, pospanost, trzanje mišića, parestezija, konvulzije; kada se koristi streptomicin, mogu se javiti peckanje, utrnulost ili parestezija u licu i usnoj šupljini.

Alergijske reakcije (osip, itd.) Su rijetke.

Lokalne reakcije (flebitis s intravenskom injekcijom) su rijetke.

Indikacije

Empirijska terapija (u većini slučajeva propisana je u kombinaciji s β-laktamima, glikopeptidima ili anti-anaerobnim lijekovima, ovisno o sumnjama na patogene):

Posttraumatski i postoperativni meningitis.

Antibiotici aminoglikozidi - pune karakteristike i lijekovi

Glavno kliničko značenje aminoglikozida leži u njihovoj aktivnosti protiv gram negativnih bakterija. Aminoglikozidi djeluju brže baktericidno od β-laktamskih antibiotika, vrlo rijetko uzrokuju alergijske reakcije, ali u usporedbi s β-laktamima pokazuju veću toksičnost i uzrokuju više nuspojava.

Generacijska klasifikacija aminoglikozida i lijekova

  • I generacija aminoglikozida - Streptomicin, Neomicin, Kanamicin.
  • II generacija aminoglikozida - Gentamicin, Tobramicin, Netilmicin.
  • III generacija aminoglikozida - Amikacin.

Spektar aktivnosti antibiotika iz skupine aminoglikozida

Aminoglikozidi djeluju protiv:

  • Gram-pozitivni koki: stafilokoki, uključujući PRSA i neke MRSA (aminoglikozidi generacije II-III); streptokoki i enterokoki umjereno osjetljivi na streptomicin i gentamicin.
  • Gram negativni koki: gonokoki, meningokoki - umjereno osjetljivi.
  • Gram negativne šipke: E. coli, proteje (aminoglikozidi I-III generacije), Klebsiella, enterobakteri, nazubljenja (aminoglikozidi II-III generacije);
  • P. aeruginosa (aminoglikozidi II-III generacije).
  • Mycobacterium: M. tuberculosis (streptomicin, kanamicin i amikacin).

Anaerobi su otporni na aminoglikozide.

Pažnja! Pneumokoki su otporni na aminoglikozide, pa je njihova primjena u pneumoniji stečenoj u zajednici pogreška.

Streptokoki, uključujući skupinu zelenih streptokoka, općenito su neosjetljivi na aminoglikozide. Ali kada se koristi zajedno s penicilinom, dolazi do izraženog sinergizma. Stoga se u liječenju, na primjer, bakterijskog endokarditisa, koristi kombinacija benzilpenicilina (ili ampicilina) s gentamicinom (ili streptomicinom).

Unatoč činjenici da su salmonela i šigela in vitro osjetljive na aminoglikozide, ti se antibiotici ne mogu koristiti za liječenje šigeloze i salmoneloze zbog njihove niske učinkovitosti. To je zbog lošeg prodora aminoglikozida u ljudske stanice, gdje su lokalizirane Shigella i Salmonella. Kako bi se izbjegla nepotrebna istraživanja i ne bi zavarali kliničari u interpretaciji rezultata osjetljivosti, ne preporučuje se utvrđivanje osjetljivosti na aminoglikozide Shigella i Salmonella..

Kad se uzimaju oralno, aminoglikozidi se praktički ne apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu. Dobro se apsorbira kada se daje intramuskularno, intraperitonealno i interpleuralno. U usporedbi s β-laktamima, antibiotici i fluorokinoloni manje prodiru kroz razne tkivne barijere (BBB, HBO), stvaraju niže koncentracije u bronhijalnom sekretu i žuči.

Visoke razine nalaze se u bubrežnom tkivu. U jetri se ne metaboliziraju, nepromijenjeni se izlučuju urinom. Poluvrijeme svih lijekova je oko 2-3,5 sata. U novorođenčadi, zbog nezrelosti bubrega, poluživot se povećava na 5-8 sati.

Indikacije za uporabu aminoglikozida

  • Infekcije različite lokalizacije uzrokovane gram-negativnim bakterijama iz porodice Enterobacteriaceae - Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacteriaceae; nefermentirajuće bakterije - acinetobacters, S. maltophilia - propisani su aminoglikozidi II-III generacije.
  • Pseudomonas aeruginosa - propisani su aminoglikozidi II-III generacije.
  • Enterokokne infekcije - gentamicin ili streptomicin propisuju se nužno u kombinaciji s penicilinom ili ampicilinom.
  • Tuberkuloza - propisani su streptomicin, kanamicin, amikacin - uvijek u kombinaciji s drugim lijekovima protiv tuberkuloze.
  • Zoonotske infekcije: kuga, bruceloza (streptomicin); tularemija (streptomicin, gentamicin).

Moguće nuspojave uzimanja aminoglikozida

  • Ototoksičnost (vestibulotoksičnost, kohleatoksičnost).
  • Nefrotoksičnost.
  • Neuromuskularna blokada.

Čimbenici rizika za nuspojave

Pacijenti su posebno osjetljivi na razvoj nuspojava:

  • Starije osobe.
  • Uzimanje visokih doza aminoglikozida.
  • Uzimanje aminoglikozida duže od 7-10 dana.
  • Oboljeli od hipokalemije.
  • Pacijenti s dehidracijom.
  • Pacijenti s vestibularnim i oštećenjem sluha.
  • S zatajenjem bubrega.
  • Istodobna primjena aminoglikozida pacijentima s relaksantima mišića.
  • Miastenija gravis.
  • Brzom intravenskom primjenom aminoglikozida ili njihovih velikih doza u trbušnu i pleuralnu šupljinu.

Kako izbjeći razvoj neželjenih reakcija?

Da bi se izbjegle neželjene nuspojave uzimanja aminoglikozida, treba poduzeti sljedeće mjere opreza:

  • Ne prekoračujte maksimalnu dnevnu dozu ako nije moguće odrediti koncentraciju aminoglikozida u krvi.
  • Nadzirati bubrežnu funkciju prije propisivanja aminoglikozida, a zatim svaka 2-3 dana određivanjem serumskog kreatinina uz izračunavanje klirensa kreatinina.
  • Pridržavajte se maksimalnog trajanja terapije, koje ne prelazi 7-10 dana, s izuzetkom bakterijskog endokarditisa - do 14 dana i tuberkuloze - do 2 mjeseca.
  • Ne možete istodobno propisati dva aminoglikozida ili zamijeniti jedan lijek drugim ako se prvi aminoglikozid koristi 7-10 dana. Ponovljeni tečaj može se provesti najranije za 4-6 tjedana.
  • Nadgledati sluh i vestibularni aparat (anketiranje pacijenata, po potrebi audiometrija).

Pomoć kod nuspojava na aminoglikozide

Prije svega, trebali biste prestati uzimati lijek. Neke nuspojave, poput oštećenja sluha, obično su nepovratne, dok se funkcija bubrega postupno oporavlja. S razvojem neuromuskularne blokade kalcijev klorid se daje intravenozno kao protuotrov.

Interakcije aminoglikozida s drugim lijekovima

  1. Aminoglikozidi pokazuju sinergizam (međusobno pojačavaju djelovanje) u kombinaciji s antibakterijskim lijekovima iz skupine penicilina ili cefalosporina (ali ne i kada se ubrizgavaju u jednu špricu!).
  2. Antagonizam s β-laktamskim antibioticima i heparinom kada se miješaju u jednoj štrcaljki zbog fizikalno-kemijske nekompatibilnosti.
  3. Povećane toksične reakcije u kombinaciji s drugim nefrotoksičnim i ototoksičnim lijekovima, na primjer polimiksinom B, amfotericinom B, furosemidom i drugima.

Kako pronaći pravu dozu aminoglikozida

S obzirom na činjenicu da uzimanje aminoglikozida može razviti neželjene nuspojave, kao i uzimajući u obzir osobitosti njihovog izlučivanja kroz bubrege u nepromijenjenom obliku, posebnu pozornost treba obratiti na točan izračun doza aminoglikozida.

Dvije su ključne točke koje morate imati na umu:

  1. dozu aminoglikozida, ne samo kod djece, već i kod odraslih, treba izračunati na temelju tjelesne težine;
  2. dozu treba prilagoditi na temelju individualnih karakteristika pacijenta: dobi, bubrežne funkcije, lokalizacije infekcije.

Dozirati ovisno o tjelesnoj težini pacijenta

Doze kod odraslih i djece starijih od 1 mjeseca:

  • streptomicin, kanamicin, amikacin - 15-20 mg / kg / dan u 1-2 primjene;
  • gentamicin, tobramicin - 3-5 mg / kg / dan u 1-2 primjene;
  • netilmicin - 4-6,5 mg / kg / dan u 1-2 primjene.

Doziranje za pretile ili gubitnike pacijenata

  • Budući da se aminoglikozidi raspodjeljuju u izvanstaničnoj tekućini i ne nakupljaju se u masnom tkivu, njihove doze treba smanjiti kod pretilosti. Ako se idealna tjelesna težina premaši za 25% ili više, dozu izračunatu za stvarnu tjelesnu težinu treba smanjiti za 25%.
  • Suprotno tome, kod iscrpljenih bolesnika dozu treba povećati za 25%..

Dozirati ovisno o dobi pacijenta

Potrebno je smanjiti dozu aminoglikozida u starijih osoba, jer imaju starosno smanjenje glomerularne filtracije. Novorođena djeca trebala bi primiti relativno veliku dozu po kg tjelesne težine, jer imaju povećani volumen raspodjele. Dakle, doza gentamicina je do 7,5 mg / kg / dan. Općenito, u novorođenčadi, doza aminoglikozida i učestalost primjene ovise o dva čimbenika: stupnju nedonoščadi i postnatalne dobi. To je zbog nezrelosti funkcije bubrega, čija se formacija događa nakon rođenja..

Doza za oštećenu bubrežnu funkciju

Budući da se aminoglikozidi iz tijela izlučuju nepromijenjeni mokraćom, u slučaju oštećenja bubrežne funkcije, potrebno je smanjiti dnevnu dozu. Najinformativniji pokazatelj bubrežne funkcije je klirens endogenog kreatinina (glomerularna filtracija), koji se kod odraslih izračunava po Cockcroftovoj i Gaultovoj formuli, a kod djece po Schwartzovoj formuli.

Za točan odabir doze aminoglikozida, određivanje serumskog kreatinina i izračun njegovog klirensa moraju se provesti prije propisivanja lijeka i ponoviti svaka 2-3 dana.

Smanjenje klirensa kreatinina za više od 25% od početne razine ukazuje na mogući nefrotoksični učinak aminoglikozida, smanjenje za više od 50% pokazatelj je ukidanja aminoglikozida.

U zatajenju bubrega, prva pojedinačna doza gentamicina, tobramicina i netilmicina iznosi 1,5-2 mg / kg, amikacina - 7,5 mg / kg.

Sljedeće pojedinačne doze određuju se formulom:

1. doza (mg) × CC / 100, gdje je CC klirens kreatinina u ml / min / 1,73 m 2.

Doza za ozbiljne infekcije

Za meningitis, upalu pluća, sepsu propisane su maksimalne doze aminoglikozida.

S pijelonefritisom, bakterijskim endokarditisom - srednje doze aminoglikozida.

Najveće doze daju se bolesnicima s cističnom fibrozom i opeklinama, budući da imaju značajno oštećenu raspodjelu aminoglikozida, ali poželjno je odrediti koncentraciju aminoglikozida u krvi.

Aminoglikozidi: popis lijekova

Sreptomicin

Prvi aminoglikozidni antibiotik. Posjeduje visoku kohleatoksičnost i posebno vestibulotoksičnost, ali je najmanje nefrotoksičan od aminoglikozida. Otpor mikroflore brzo se razvija na streptomicin.

Indikacije za uporabu

Trenutno se streptomicin koristi za sljedeće bolesti.

  1. Tuberkuloza.
  2. Bakterijski endokarditis uzrokovan zelenim streptokokom ili enterokokom (u kombinaciji s penicilinom ili ampicilinom).
  3. Bruceloza, tularemija, kuga (u kombinaciji s tetraciklinom).

Metoda korištenja streptomicina

Odrasli i djeca

Parenteralno - 15 mg / kg dnevno (ne više od 2,0 g dnevno) u 1-2 primjene.

S tuberkulozom

Intramuskularno - 1,0 g 2 puta tjedno.

Intramuskularno - 20 mg / kg / dan, 2 puta tjedno.

Oblici oslobađanja lijeka

Streptomicin je dostupan u bočicama od 0,25 g, 0,5 g, 1,0 g i 2,0 g praška za otopinu za injekcije.

Neomicin

Neomicin je jedan od ototoksičnijih lijekova. Parenteralna primjena strogo je zabranjena. Ponekad se koristi interno za selektivno čišćenje površine gastrointestinalnog trakta debelim crijevima i topikalnim operacijama. Neomicin se nalazi u nekim mastima u kombinaciji s glukokortikoidima. Ovaj se lijek ne koristi kod djece..

Metoda korištenja neomicina

Unutra - 0,5 g svakih 6 sati tijekom 1-2 dana.

Oblici oslobađanja lijeka

Neomicin je dostupan u tabletama od 0,1 g i 0,25 g te 0,5% i 2% kao mast za vanjsku upotrebu.

Kanamicin

Kanamicin je zastarjeli lijek. Za razliku od aminoglikozida druge generacije, djeluje na M. tuberculosis, ali je inferiorniji od njih i amikacina u djelovanju protiv bolničkih sojeva gram-negativne flore. Ne utječe na Pseudomonas aeruginosa. Posjeduje visoku ototoksičnost i nefrotoksičnost.

Zadržava svoju važnost u tuberkulozi kao lijek druge linije. Iznutra se može koristiti za iste indikacije kao i neomicin.

Metoda korištenja kanamicina

Unutra - 2-3 g svakih 6 sati; parenteralno - 15 mg / kg dnevno u 1-2 primjene.

Parenteralno - 15 mg / kg dnevno u 1-2 primjene.

Oblici oslobađanja lijeka

Kanamicin je dostupan u tabletama od 0,125 g i 0,25 g; i u bočicama od 0,5 g i 1,0 g praška za pripremu otopine za injekciju.

Gentamicin (Garamicin)

Gentamicin je glavni aminoglikozid druge generacije. Djeluje na Pseudomonas aeruginosa.

U usporedbi sa streptomicinom, nefrotoksičniji, ali manje ototoksični.

Indikacije za uporabu

Lijek se koristi za sljedeće bolesti.

  1. Nozokomijalna upala pluća (s niskom razinom otpora).
  2. Infekcije mokraćnog sustava.
  3. Unutar trbušne i zdjelične infekcije (u kombinaciji s anti-anaerobnim lijekovima).
  4. Bakterijski endokarditis (u kombinaciji s penicilinom ili ampicilinom).
  5. Sepsa (s β-laktamima); tularemija.

Upozorenja

Trenutno su zbog široke (često nerazumne) primjene gentamicina mnogi bolnički mikroorganizmi, prije svega Pseudomonas aeruginosa i Klebsiella, stekli rezistenciju na ovaj lijek..

Gruba je pogreška uporaba gentamicina za pneumoniju stečenu u zajednici, jer gentamicin, kao i drugi aminoglikozidi, ne djeluje na pneumokoke.

Metoda korištenja gentamicina

Odrasli i djeca

Parenteralno - 3-5 mg / kg dnevno u 1-2 primjene.

Parenteralno - 5-7,5 mg / kg tjelesne težine dnevno u 2-3 injekcije.

Oblici oslobađanja lijeka

Gentamicin je dostupan u bočicama od 0,08 g praha za pripremu otopine za injekciju; i u ampule od 1 ml i 2 ml 4% otopine (40 mg / ml); a također i u obliku 0,1% masti.

Tobramicin (Nebtsin, Brulamycin)

U usporedbi s gentamicinom, aktivniji je protiv Pseudomonas aeruginosa, međutim, u većini slučajeva zabilježena je suotpornost na oba lijeka. Ne djeluje na enterokoke. Ima manju nefrotoksičnost.

Indikacije

Lijek se koristi za sljedeće bolesti:

  1. Bolnička upala pluća.
  2. Infekcije mokraćnog sustava.
  3. Unutar trbušne i zdjelične infekcije (u kombinaciji s anti-anaerobnim lijekovima).
  4. Sepsa (u kombinaciji s β-laktamima).

Metoda korištenja tobramicina

Odrasli i djeca

Parenteralno - 3-5 mg / kg dnevno u 1-2 primjene.

Oblici oslobađanja lijeka

Tobramicin je dostupan u ampulama od 1 ml i 2 ml 4% -tne otopine (40 mg / ml).

Netilmicin (Netromicin)

Netilmicin je aktivan protiv nekih bolničkih sojeva gram negativnih bakterija otpornih na gentamicin. U usporedbi s gentamicinom, ima nešto manje ototoksičnosti i nefrotoksičnosti.

Indikacije

Lijek se koristi za sljedeće bolesti:

  1. Bolnička upala pluća.
  2. Infekcije mokraćnog sustava.
  3. Unutar trbušne i zdjelične infekcije (u kombinaciji s anti-anaerobnim lijekovima).
  4. Bakterijski endokarditis (u kombinaciji s ceftriaksonom).
  5. Sepsa (u kombinaciji s β-laktamima).

Metoda korištenja netilmicina

Odrasli i djeca

Parenteralno - 4-6,5 mg / kg dnevno u 1-2 primjene.

Oblici oslobađanja lijeka

Otopina za injekciju u bočicama od 2 ml koje sadrže 0,05 g ili 0,15 g netilmicina.

Amikacin (Amikin)

Amikacin djeluje na mnoge sojeve gram-negativnih bakterija (uključujući P. aeruginosa) koji su otporni na gentamicin i druge aminoglikozide druge generacije. Aktivan protiv M. tuberculosis. Ne djeluje na enterokoke. Nešto manje nefrotoksičan u usporedbi s gentamicinom.

Indikacije

Koristi se za liječenje infekcija uzrokovanih gram-negativnom mikroflorom otpornom na više lijekova. Najpoželjniji među aminoglikozidima za empirijsku terapiju bolničkih infekcija.

Također se koristi za sljedeće bolesti.

  1. Bolnička upala pluća.
  2. Infekcije mokraćnog sustava.
  3. Unutar trbušne i zdjelične infekcije (u kombinaciji s anti-anaerobnim lijekovima);
  4. Sepsa (u kombinaciji s β-laktamima);
  5. Tuberkuloza (lijek druge linije).

Metoda korištenja amikacina

Odrasli i djeca

Parenteralno - 15-20 mg / kg dnevno u 1-2 primjene.

Oblici oslobađanja lijeka

Amikacin je dostupan u obliku otopine u ampulama koje sadrže 0,1 g, 0,25 g i 0,5 g amikacina; u obliku otopine u bočicama koje sadrže 1,0 g amikacina.

Farmakološka skupina - Aminoglikozidi

Isključeni su lijekovi iz podskupine. Omogućiti

Opis

Aminoglikozidi (aminoglikozidni aminociklitoli) skupina su prirodnih i polusintetskih antibiotika, sličnih po kemijskoj strukturi, spektru antimikrobnog djelovanja, farmakokinetičkim svojstvima i spektru nuspojava. Opći naziv "aminoglikozidi" spojeva ove skupine dobili su u vezi s prisutnošću u molekuli amino saharida povezanih glikozidnom vezom s fragmentom aglikona - heksoze (aminociklitol). Heksozu predstavlja streptidin (streptomicin) ili 2-deoksi-D-streptamin (drugi aminoglikozidi). Količina ostataka amino šećera u različitim aminoglikozidima je različita. Na primjer, neomicin ih ima 3, kanamicin i gentamicin - 2. Trenutno skupina aminoglikozida uključuje više od 10 prirodnih antibiotika koje proizvode blistave gljivice Actinomyces (neomicin, kanamicin, tobramicin, itd.), Micromonospora (gentamicin, itd.) I nekoliko polusintetskih dobiveni na njihovoj osnovi (na primjer, amikacin - je derivat kanamicina A i dobiva se iz njega). Skupina aminoglikozida također uključuje strukturno sličan prirodni aminociklitol antibiotik spektinomicin, koji ne sadrži aminosaharide.

Mehanizam djelovanja antibiotika-aminoglikozida povezan je s nepovratnom inhibicijom sinteze proteina na razini ribosoma u mikroorganizmima osjetljivim na njih. Za razliku od ostalih inhibitora sinteze proteina, aminoglikozidi djeluju prije na baktericidno nego na bakteriostatsko djelovanje. Aminoglikozidi ulaze u bakterijske stanice pasivnom difuzijom kroz pore vanjske membrane i aktivnim transportom. Prijenos aminoglikozida kroz citoplazmatsku membranu ovisi o prijenosu elektrona u dišni lanac; ovaj stupanj njihovog ulaska u stanicu, tzv. hlapljivi stadij I je ograničavajući. Transport aminoglikozida preko citoplazmatske membrane usporen je ili potpuno blokiran u prisutnosti Ca 2+ ili Mg 2+ iona, u hiperosmolarnom okruženju, pri niskim pH vrijednostima i pod anaerobnim uvjetima. Tako je, na primjer, antibakterijska aktivnost aminoglikozida značajno smanjena u anaerobnom okruženju apscesa i u urinu hiperosmolarne kiseline.

Nakon ulaska u stanicu, aminoglikozidi se vežu za specifične proteine ​​receptora na 30S podjedinici bakterijskih ribosoma. Podjedinica 30S sastoji se od 21 proteina i jedne molekule 16S rRNA (ribosomske RNA). Na primjer, najmanje tri proteina i, možda, 16S rRNA sudjeluju u vezanju streptomicina na ribosome. Aminoglikozidi ometaju sintezu ribosomskih proteina na nekoliko načina: 1) antibiotici se vežu na 30S podjedinicu ribosoma i ometaju započinjanje sinteze proteina fiksiranjem kompleksa koji se sastoji od 30S i 50S podjedinica na kodonu inicijacije mRNA; to dovodi do nakupljanja abnormalnih inicirajućih kompleksa (takozvanih monosoma) i prekida daljnjeg prevođenja; 2) vezujući se za 30S podjedinicu ribosoma, aminoglikozidi remete čitanje informacija iz RNA, što dovodi do preranog prekida translacije i odvajanja ribosomskog kompleksa od proteina čija sinteza nije dovršena; 3) osim toga, aminoglikozidi uzrokuju zamjenu pojedinačnih aminokiselina u rastućem polipeptidnom lancu, što rezultira stvaranjem neispravnih proteina.

Sintetizirani abnormalni proteini, ugrađujući se u citoplazmatsku membranu, mogu poremetiti njezinu strukturu, promijeniti propusnost i ubrzati prodor aminoglikozida u stanicu. Ova faza transporta aminoglikozida je tzv. hlapljivi stadij II. Kao rezultat postupnog uništavanja citoplazmatske membrane, ioni, velike molekule i proteini oslobađaju se iz bakterijske stanice. Baktericidni učinak aminoglikozida može se objasniti činjenicom da stvaranje neispravnih polipeptida i inhibicija sinteze normalnih proteina u mikrobnoj stanici dovodi do poremećaja važnih funkcija stanice koje podupiru njezinu održivost, uklj. do poremećaja strukture i funkcije citoplazmatske membrane bakterija i, u konačnici, dovodi do stanične smrti.

Povijesna referenca. Aminoglikozidi su jedan od prvih antibiotika. Prvi aminoglikozid, streptomicin, izolirao je Z.A. Waxman i njegovi kolege 1943. godine od blistave gljive Streptomyces griseus. Streptomicin je prvo kemoterapeutsko sredstvo koje se široko koristi za liječenje tuberkuloze, uključujući tuberkulozni meningitis.

Waxman i Lechevalier su 1949. godine iz kulture Streptomyces fradiae izolirali neomicin. Kanamicin, antibiotik koji proizvodi Streptomyces kanamyceticus, prvi su put dobili Umezawa i njegovi suradnici u Japanu 1957. Gentamicin, antibiotik koji proizvode aktinomiceti iz roda Micromonospora, prvi su put proučavali i opisali M. Weinstein i njegovi suradnici 1963. Tobramicin i amika uvedeni su u kliničku praksu 70-ih godina.

Netilmicin je po karakteristikama sličan gentamicinu i tobramicinu. Međutim, vezanje etilne skupine na amino skupinu na prvom položaju 2-deoksistreptaminovog prstena štiti molekulu od enzimske razgradnje. S tim u vezi, mnoge bakterije otporne na gentamicin i tobramicin ne inaktiviraju netilmicin. Netilmicin ima manje izražen ototoksični učinak u usporedbi s drugim aminoglikozidima.

Postoje razne klasifikacije aminoglikozida, uklj. redoslijedom uvođenja lijekova u medicinsku praksu, spektrom antimikrobnog djelovanja, osobitostima razvoja sekundarne rezistencije mikroorganizama na njih.

Dakle, prema jednoj od klasifikacija, prva skupina uključuje prve prirodne aminoglikozide koji su pronašli primjenu za liječenje zaraznih bolesti: streptomicin, neomicin, monomicin (paromomicin), kanamicin. U drugu skupinu spadaju moderniji prirodni aminoglikozidi: gentamicin, sisomicin, tobramicin. Treću skupinu čine polusintetski aminoglikozidi: amikacin, netilmicin, izepamicin (još nije registriran u Rusiji).

Prema klasifikaciji koju je iznio I. B. Mikhailov (na temelju spektra djelovanja i značajki pojave rezistencije), postoje četiri generacije aminoglikozida:

1. generacija: streptomicin, neomicin, kanamicin, monomicin.

2. generacija: gentamicin.

3. generacija: tobramicin, amikacin, netilmicin, sisomicin.

IV generacija: izepamicin.

Aminoglikozidni antibiotici imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja. Posebno su učinkoviti protiv aerobne gram-negativne flore, uklj. porodica Enterobacteriaceae, uključujući Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktivan protiv gram negativnih šipki iz drugih obitelji, uklj. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Među gram pozitivnim bakterijama uglavnom su gram pozitivni koki osjetljivi na aminoglikozide - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Pojedinačni aminoglikozidi razlikuju se po aktivnosti i spektru djelovanja. Aminoglikozidi 1. generacije (streptomicin, kanamicin) najaktivniji su protiv M. tuberculosis i nekih atipičnih mikobakterija. Monomicin je manje aktivan u svom djelovanju na neke gram negativne aerobe i stafilokoke, ali aktivan je na neke protozoe.

Svi aminoglikozidi II i III generacije, za razliku od aminoglikozida I generacije, aktivni su protiv Pseudomonas aeruginosa. Prema stupnju antibakterijskog djelovanja protiv sojeva Pseudomonas aeruginosa, tobramicin je jedan od najaktivnijih aminoglikozida.

Spektar antimikrobnog djelovanja sisomicina sličan je spektru gentamicina, ali sisomicin je aktivniji od gentamicina protiv različitih vrsta Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp..

Spektinomicin je aktivan in vitro protiv mnogih gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama, ali njegova aktivnost protiv gonokoka, uključujući sojeve rezistentne na penicilin, je od kliničke važnosti. U kliničkoj praksi spektinomicin se koristi kao alternativno sredstvo za liječenje gonoreje u bolesnika koji imaju preosjetljivost na penicilin ili s gonokoknom rezistencijom na penicilin i druge lijekove.

Jedan od najučinkovitijih aminoglikozida je amikacin. Amikacin je derivat kanamicina A najšireg spektra djelovanja u usporedbi s drugim aminoglikozidima, uključujući aerobne gram negativne bakterije (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli, itd.) I Mycobacterium tuberculosis. Amikacin je otporan na enzime koji inaktiviraju druge aminoglikozide i može ostati aktivan protiv sojeva Pseudomonas aeruginosa rezistentnih na tobramicin, gentamicin i netilmicin. Prema nekim izvješćima, amikacin je najpoželjniji za empirijsko liječenje hitnih stanja, jer više od 70% sojeva gram-negativnih i gram-pozitivnih bakterija osjetljivo je na njegovo djelovanje. Istodobno, ostale aminoglikozide treba koristiti u teškim uvjetima tek nakon potvrde osjetljivosti izlučenih mikroorganizama na gentamicin i druge lijekove ove skupine, inače terapija može biti neučinkovita.

Streptococcus spp. Umjereno su osjetljivi ili otporni na aminoglikozide, većina unutarćelijskih mikroorganizama, anaerobi su rezistentni: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamicin (IV generacija aminoglikozida) dodatno je aktivan protiv Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp..

Aminoglikozidi mogu imati postantibiotički učinak, koji ovisi o soju mikroorganizma i koncentraciji lijekova u fokusu infekcije.

Dugotrajna i široko rasprostranjena upotreba aminoglikozida dovela je do razvoja (približno sredinom 70-ih) stečene rezistencije mnogih sojeva mikroorganizama. Utvrđena su tri moguća mehanizma za razvoj rezistencije na lijekove u bakterijama:

1) enzimska inaktivacija - proizvodnja enzima od strane bakterija koje modificiraju antibiotike;

2) smanjenje propusnosti citoplazmatske membrane (kršenje transportnih sustava stanice);

3) modifikacija cilja djelovanja - 30S podjedinica bakterijskog kromosoma (receptorski protein 30S podjedinice može biti odsutan ili promijenjen kao rezultat kromosomske mutacije).

Opisan je četvrti mehanizam rezistencije na aminoglikozide - tzv. prirodni otpor. Dakle, fakultativni mikroorganizmi koji postoje u anaerobnim uvjetima obično su otporni na aminoglikozide, jer nemaju kisik ovisan transport lijekova u stanicu.

Stečena rezistencija često se temelji na inaktivaciji aminoglikozida bakterijskim enzimima. Ovo je glavna vrsta rezistencije među gram-negativnim bakterijama crijevne skupine, kojom upravljaju plazmidi.

Pronađene su tri klase enzima koji uništavaju / modificiraju aminoglikozide (tzv. Enzimi koji modificiraju aminoglikozid, AGMP) - acetiltransferaze (prihvaćena skraćenica AAC), fosfotransferaza (APH), nukleotidiltransferaza (adenililtransferaza, ANT). Svaki enzim je nekoliko vrsta. Poznato je više od 50 AGMP-a. Postoje najmanje 4 vrste AAC, najmanje 5 vrsta ANT, više od 10 vrsta APH. Acetiltransferaze djeluju na amino skupine, dok fosfotransferaze i nukleotidiltransferaze djeluju na hidroksilne skupine molekule aminoglikozida. Kao rezultat procesa acetilacije, fosforilacije i adenilacije, mijenja se struktura molekule antibiotika, što joj ne dopušta da se veže za bakterijski ribosom, što rezultira time da aminoglikozid ne inhibira sintezu proteina, a stanica ostaje održiva..

Inaktivirajući enzimi kodiraju plazmidni geni, koji se prenose uglavnom tijekom konjugacije. Široko širenje rezistencije na plazmid, posebno među bolničkim sojevima mikroorganizama, značajno ograničava uporabu aminoglikozida. Amikacin je otporniji na djelovanje bakterijskih enzima (zbog prisutnosti bočnih radikala).

AGMP su lokalizirani uglavnom u periplazmatskom prostoru stanice i ne izlučuju se u izvanstanični prostor. Najveći broj AGMP karakterističan je za gram negativne bakterije i određuje razvoj unakrsne rezistencije unutar aminoglikozidne skupine. Broj modificirajućih enzima u gram-pozitivnim bakterijama je mnogo manji.

Vjeruje se da je nemoguće sintetizirati aminoglikozid koji neće proći inaktivaciju bakterijskim enzimima, jer postoji veza između bakterijske aktivnosti antibiotika i prisutnosti modificiranih funkcionalnih skupina u njegovoj strukturi..

Sekundarna rezistencija mikroorganizama na aminoglikozide brzo se razvija - vrsta rezistencije na "streptomicin". Kombinacija aminoglikozida s beta-laktamima može spriječiti razvoj rezistencije mikroorganizama tijekom liječenja zbog sinergizma antibakterijskog djelovanja.

Aminoglikozidi 1. generacije podložni su djelovanju 15 enzima, 2. generacije - 10 enzima, a 3 enzima mogu djelovati na aminoglikozide 3. i 4. generacije. S tim u vezi, ako se pokazalo da su lijekovi III generacije neučinkoviti u liječenju zarazne bolesti, nema smisla propisivati ​​aminoglikozide I ili II generacije.

Otpornost mikroorganizama na aminoglikozide, uzrokovana promjenama u strukturi ribosoma, relativno je rijetka (s izuzetkom streptomicina). Modifikacija ribosoma temelji na rezistenciji na streptomicin u 5% sojeva Pseudomonas aeruginosa i u polovici Enterococcus spp. Za takve sojeve enterokoka kombinacija streptomicina s penicilinima nema sinergijski učinak in vitro, ali ti su mikroorganizmi obično osjetljivi na kombinaciju gentamicina i penicilina, jer ovaj mehanizam razvoja rezistencije nije karakterističan za gentamicin.

Postoje bakterije ovisne o streptomicinu koje koriste ovu tvar za rast. Ova pojava povezana je s mutacijom koja dovodi do promjena u proteinu receptora P12.

Farmakokinetika svih aminoglikozida približno je jednaka. Molekule Aminoglikozida su visoko polarni spojevi, pa su zato slabo topljivi u lipidima, te se stoga, kad se unose, praktički ne apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta (manje od 2% ulazi u sustavnu cirkulaciju). Međutim, kod zaraznih bolesti gastrointestinalnog trakta apsorpcija se povećava, pa dugotrajno uzimanje može dovesti do nakupljanja aminoglikozida i pojave toksične koncentracije. Glavni načini primjene aminoglikozida za njihovu sustavnu uporabu su intramuskularno i intravenozno. Vezanje aminoglikozida na proteine ​​krvi je malo i varira za različite lijekove ove skupine od 0 do 30% (na primjer, tobramicin se praktički ne veže na proteine). Vrijeme je da se stigne do Cmaks s intramuskularnom injekcijom aminoglikozida - 1–1,5 sati. U bolesnika u ozbiljnom stanju, osobito u šoku, apsorpcija nakon intramuskularne injekcije može usporiti zbog loše opskrbe tkiva. Vrijeme održavanja terapeutske koncentracije u krvi kada se daje svakih 8 sati iznosi približno 8-10 sati. Volumen raspodjele (0,15-0,3 l / kg) približan je volumenu izvanstanične tekućine i iznosi 25% nemasne tjelesne mase. Zbog svoje polarnosti, aminoglikozidi ne prodiru u većinu stanica. Rasprostranjeni su uglavnom u krvnoj plazmi i u izvanstaničnoj tekućini (uključujući apscesnu tekućinu, pleuralni izljev, ascitnu, perikardijalnu, sinovijalnu, limfnu i peritonealnu tekućinu), osim u likvoru. U terapijskim koncentracijama u odraslih, aminoglikozidi ne prolaze kroz BBB; s upalom moždanih ovojnica, propusnost se povećava. Tako, na primjer, u odsutnosti upale, koncentracija aminoglikozida u cerebrospinalnoj tekućini može biti manja od 10% seruma, dok kod meningitisa može doseći 20-50% sadržaja krvi. U novorođenčadi se postižu veće koncentracije u likvoru nego u odraslih. Međutim, postoje tjelesna tkiva, u koja antibiotici-aminoglikozidi dobro prodiru i gdje se akumuliraju unutarćelijski. Tu spadaju organi s dobrom opskrbom krvlju - jetra, bubrezi (nakupljaju se u kori), tkivo unutarnjeg uha. Dakle, koncentracija aminoglikozida u unutarnjem uhu i bubrezima može biti 10 ili više puta veća od njihove razine u plazmi. U polimorfonuklearnim leukocitima aminoglikozidi se nalaze u koncentracijama koje čine približno 70% izvanstaničnih koncentracija. Aminoglikozidi praktički ne prolaze biotransformaciju. Izlučuju se putem bubrega glomerularnom filtracijom nepromijenjeno stvarajući visoke koncentracije u mokraći. U slučajevima kada se aminoglikozidi uzimaju oralno, 80–90% se nepromijenjeno izlučuje fecesom. Niske koncentracije zabilježene su u žuči, majčinom mlijeku, bronhijalnom sekretu. T1/2 iz krvi u odraslih s normalnom bubrežnom funkcijom iznosi otprilike 2–2,5 sata; u djece je ovo vrijeme duže (zbog nezrelosti mehanizama izlučivanja). Dakle, u novorođenčadi prvih dana života, T1/2 može trajati do 15-18 sati, skraćujući se za 21 dan života na 6 sati. T1/2 povećava se s zatajenjem bubrega (7 ili više puta). U slučaju predoziranja ili nakupljanja aminoglikozida, na snazi ​​su hemodijaliza i peritonealna dijaliza.

Glavne indikacije za uporabu aminoglikozida su ozbiljne sistemske infekcije uzrokovane uglavnom aerobnim gram-negativnim bakterijama i stafilokokima (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramicin, itd.). Aminoglikozidi se ponekad empirijski propisuju kao monoterapija, češće - ako se sumnja na mješovitu etiologiju - koriste se u kombinaciji s beta-laktamima i lijekovima koji djeluju protiv anaeroba (na primjer, linkozamidi).

Aminoglikozidi imaju uski terapeutski raspon i toksičniji su spojevi od antibiotika drugih skupina, stoga ih treba propisivati ​​samo za teške bolesti i samo u slučajevima kada su manje toksična antibakterijska sredstva neučinkovita ili su iz nekog razloga kontraindicirana.

Aminoglikozidi se mogu indicirati u liječenju nozokomijalnih (bolničkih, od grčkog nosokomeo - za njegu bolesnika) infekcija različite lokalizacije, učinkoviti su kod bakterijemije, sepse, sa sumnjom na sepsu u bolesnika s neutropenijom, s endokarditisom, osteomielitisom, kompliciranim intraabdominalnim, apsces u trbušnoj šupljini). U urologiji se ovi lijekovi koriste (uglavnom u bolničkim uvjetima) u liječenju kompliciranih infekcija mokraćnog sustava (teški oblici pijelonefritisa, paranefritisa, urosepse, karbunkula bubrega). Aminoglikozidi se koriste u liječenju postoperativnih gnojnih komplikacija, nakon operacija na kostima i zglobovima, za prevenciju infekcija u bolesnika s neutropenijom.

Aminoglikozidi su indicirani za liječenje opasnih zaraznih bolesti, uklj. kuga i tularemija (prvenstveno streptomicin).

Aminoglikozidi se koriste u kombiniranoj terapiji tuberkuloze: streptomicin - spada u skupinu glavnih lijekova protiv tuberkuloze, koristi se i za liječenje nekih rijetkih infekcija; kanamicin i amikacin - rezervni su lijekovi protiv tuberkuloze.

Za posebne indikacije (crijevne infekcije, selektivna dekontaminacija crijeva), aminoglikozidi se primjenjuju oralno (neomicin, kanamicin).

Preduvjeti za imenovanje aminoglikozida su:

- strogo izračunavanje doze uzimajući u obzir tjelesnu težinu, dob pacijenta, bubrežnu funkciju, lokalizaciju i težinu infekcije;

- poštivanje režima doziranja;

- praćenje koncentracije tvari u krvi;

- određivanje razine kreatinina u krvnoj plazmi (zbog povećanja T1/2 s zatajenjem bubrega);

- audiometrija prije i nakon tretmana.

U oftalmologiji se aminoglikozidi (amikacin, gentamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin) lokalno koriste kao injekcije, subkonjunktivne i intravitrealne injekcije, kao i sistemski. Aktualna rješenja pripremaju se ex tempore. Aminoglikozidi prilično dobro prolaze kroz krvno-oftalmološku barijeru. Sustavnom primjenom postiže se polako terapijska koncentracija u vlagi prednje komore i u staklastom tijelu (1-2 sata). Kad se ukapaju u konjunktivnu vrećicu, praktički ne prolaze kroz sistemsku apsorpciju, nalaze se u terapijskoj koncentraciji u stromi rožnice, vlage u prednjoj komori i staklastom tijelu u roku od 6 sati.

Indikacije za imenovanje aminoglikozida u oftalmološkoj praksi su sljedeće zarazne i upalne bolesti: blefaritis, konjunktivitis, keratokonjunktivitis, bakterijski keratitis, dakriocistitis, uveitis itd. Aminoglikozidi se također koriste za prevenciju postoperativnih i posttraumatskih zaraznih komplikacija. Streptomicin je najučinkovitiji za liječenje tuberkuloznih lezija oka.

Za lokalnu primjenu u oftalmologiji i otorinolaringologiji za gnojnu bakterijsku infekciju razvijeni su posebni oblici doziranja gentamicina, tobramicina i neomicina. Za infekcije s izraženom upalnom i alergijskom komponentom učinkoviti su lekformi, uklj. masti s dodatnim sadržajem deksametazona ili betametazona.

Svi antibiotici-aminoglikozidi imaju karakteristična toksična svojstva - ototoksičnost (kohlearna i vestibularna), nefrotoksičnost i rjeđe neurotoksičnost s razvojem neuromuskularne blokade.

Češće se nefro- i ototoksičnost očituje u djece, starijih bolesnika, s inicijalno oštećenom funkcijom bubrega i sluha. Međutim, razvoj nefrotoksičnosti u djece mlađe od tri mjeseca je manje vjerojatan nego u odraslih, budući da mehanizam hvatanja antibiotika aminoglikozida četkicom bubrežnog epitela još nije dovoljno razvijen.

Prema studijama na životinjama i ljudima, nefro- i ototoksičnost antibiotika-aminoglikozida posljedica je činjenice da se akumuliraju u visokim koncentracijama u bubrežnoj kori, kao i u endolimfi i perilimfi unutarnjeg uha.

Ototoksičnost aminoglikozida ozbiljna je manifestacija njihovih nuspojava. Nakupljanje tvari u vanjskim i unutarnjim stanicama dlake organa Corti dovodi do njihovih promjena. Obrnuta difuzija tvari u krvotok događa se polako. T1/2 aminoglikozidi iz tekućina unutarnjeg uha 5-6 puta su veći od T1/2 iz krvi. S visokim koncentracijama aminoglikozida u serumu u krvi povećava se rizik od ototoksičnosti..

Ozbiljnost trajnih slušnih i vestibularnih poremećaja ovisi o broju oštećenih stanica dlake i povećava se s povećanjem trajanja liječenja. Uz ponovljenu uporabu aminoglikozida, sve više stanica dlake umire, što na kraju dovodi do gluhoće. Broj stanica dlake smanjuje se s godinama, pa je ototoksičnost vjerojatnija u starijih bolesnika.

Iako su svi aminoglikozidi sposobni uzrokovati i slušne i vestibularne poremećaje, ototoksični učinak nekih lijekova djelomično je selektivan. Dakle, streptomicin i gentamicin obično uzrokuju vestibularne smetnje; amikacin, kanamicin i neomicin - slušni, tobramicin - oboje. Učestalost ototoksičnog učinka teško je procijeniti. Prema audiometriji, ona u prosjeku iznosi 10-25%. Kohlearni poremećaji u djece mogu se manifestirati kao gluhoća, a u djece mlađe od 1 godine gluhoća. Razvojem ototoksičnog učinka prvo se narušava percepcija visokih frekvencija (više od 4000 Hz), što se može otkriti audiometrijom, zatim dolazi do nepovratnog gubitka sluha, što je uočljivo za pacijenta.

Budući da su početne manifestacije ototoksičnosti reverzibilne, bolesnike koji uzimaju aminoglikozidne antibiotike u visokim dozama i / ili dulje vrijeme treba pažljivo nadzirati. Međutim, gubitak sluha može se razviti nekoliko tjedana nakon prestanka uzimanja antibiotika..

Za parenteralnu primjenu, najototoksičniji: neomicin> monomicin> kanamicin> amikacin.

Vestibularni poremećaji mogu se očitovati vrtoglavicom, poremećenom koordinacijom pokreta, promjenama u hodu itd. Rizik od vestibularnih poremećaja posebno je velik kod primjene streptomicina: prema studijama, klinički izraženi nepovratni vestibularni poremećaji dogodili su se u 20% bolesnika koji su uzimali streptomicin 500 mg 2 puta dnevno tijekom 4 tjedna.

Nefrotoksičnost aminoglikozida posljedica je činjenice da se oni selektivno nakupljaju u epitelnim stanicama bubrežne kore i mogu uzrokovati strukturne i funkcionalne promjene u proksimalnim tubulima. U umjerenim dozama tubularni epitel nabubri; u velikim dozama može se razviti akutna tubularna nekroza. Nefrotoksični učinak dovodi do povećanja razine kreatinina u serumu ili do smanjenja klirensa kreatinina. Blago i obično reverzibilno oštećenje bubrega javlja se u 8–26% bolesnika koji primaju aminoglikozide dulje od nekoliko dana. Nefrotoksičnost ovisi o dozi i stoga je vjerojatnije da će se pojaviti dugotrajnim liječenjem. Nefrotoksični učinak pojačava se ako Cmin u krvi prelazi prag toksičnog djelovanja. Pojedinačni aminoglikozidi razlikuju se po stupnju nefrotoksičnosti, koji, prema pokusima na životinjama, ovisi o koncentraciji lijeka u bubrežnoj kori. Neomicin se, u većoj mjeri od ostalih aminoglikozida, nakuplja u bubrezima i ima visoku nefrotoksičnost; koristi se uglavnom lokalno. Streptomicin i netilmicin imaju najmanju nefrotoksičnost. U usporedbi s gentamicinom, amikacin je manje nefrotoksičan, ali nešto ototoksičniji (slušni dio VIII para kranijalnih živaca češće je zahvaćen vestibularnim dijelom). Vjerojatnost ototoksičnosti veća je s oštećenom bubrežnom funkcijom i dehidracijom, uklj. izgorjeti. Jednokratna primjena dnevne doze (80–100% od norme) smanjuje rizik od toksičnih učinaka, zadržavajući istu kliničku učinkovitost. Stupanj nefrotoksičnosti smanjuje se redom: gentamicin> amikacin> kanamicin> tobramicin. Pretpostavlja se da su faktori rizika za nefrotoksične učinke starost, bolesti jetre i septički šok. Najopasnija posljedica oštećenja bubrega je odgođena eliminacija tvari, što dodatno povećava toksičnost. Budući da su proksimalne tubularne stanice sposobne za regeneraciju, bubrežna disfunkcija obično je reverzibilna, osim ako pacijent nema povijest bubrežne bolesti..

Aminoglikozidi mogu oštetiti neuromuskularni prijenos uzrokujući neuromuskularnu blokadu. Kao rezultat slabosti dijafragmatičnih i drugih dišnih mišića moguća je respiratorna paraliza. Prema pokusima na životinjama, aminoglikozidi inhibiraju oslobađanje acetilkolina iz presinaptičkih završetaka i smanjuju osjetljivost n-holinergičnih receptora na njega na postsinaptičkim membranama..

Rizik od ove komplikacije povećava se u sljedećim slučajevima: pojava toksične koncentracije lijekova u krvi (8–10 puta veća od terapijske); nasljedna ili stečena sklonost oštećenom živčano-mišićnom prijenosu (na primjer, parkinsonizam, miastenija gravis); neonatalno razdoblje, posebno u nedonoščadi (u novorođenčadi su rezerve acetilkolina malene i kad se u sinaptičkoj pukotini dogodi uzbuđenje, oslobađa se manje; osim toga, kod djece je veća aktivnost acetil i butirilholinesteraze, koja uništava acetilkolin); istodobna primjena mišićnih relaksansa i drugih lijekova koji utječu na neuromuskularni prijenos.

Učinak aminoglikozida na živčano-mišićnu vodljivost izravnava kalcij, stoga se pacijentu intravenozno daju kalcijeve soli za liječenje ove komplikacije.

Ostali neurološki poremećaji koje aminoglikozidi mogu izazvati uključuju encefalopatiju i paresteziju. Streptomicin može uzrokovati oštećenje vidnog živca.

Aminoglikozidi nisu jaki alergeni, pa su osip na koži, svrbež i edemi rijetki. Lokalno nadražujuće djelovanje pravilnom tehnikom ubrizgavanja rijetko je..

Manifestacija toksičnog učinka aminoglikozida moguća je lokalnom primjenom (osobito u pozadini zatajenja bubrega). Dakle, duljom vanjskom primjenom, posebno na velikim površinama oštećene kože (opsežne rane, opekline), lijek se apsorbira u sustavnu cirkulaciju. Aminoglikozidi se brzo apsorbiraju kada se ubrizgavaju u serozne šupljine i moguća je neuromuskularna blokada.

Primjena tijekom trudnoće. Svi aminoglikozidi prolaze kroz placentu, ponekad stvarajući značajne koncentracije u krvi pupkovine i / ili amnionskoj tekućini, a mogu imati nefrotoksične učinke na fetus (koncentracija aminoglikozida u fetalnoj krvi iznosi 50% razine u majčinoj krvi) Uz to, postoje izvještaji da su neki aminoglikozidi (streptomicin, tobramicin) uzrokovali gubitak sluha, sve do potpune ireverzibilne obostrane urođene gluhoće kod djece čije su majke primale aminoglikozide tijekom trudnoće. Nema dovoljno podataka o primjeni drugih aminoglikozida tijekom trudnoće; nisu provedena odgovarajuća i strogo kontrolirana ispitivanja njihove primjene na ljudima. S tim u vezi, upotreba aminoglikozida tijekom trudnoće moguća je samo iz zdravstvenih razloga, kada se antibiotici drugih skupina ne mogu koristiti ili su bili neučinkoviti..

Primjena tijekom dojenja. Aminoglikozidi prolaze u majčino mlijeko u različitim, ali malim količinama (na primjer, do 18 μg / ml za kanamicin). Međutim, aminoglikozidi se slabo apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta i nema pridruženih komplikacija u djece. Ipak, dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja, jer će dijete vjerojatno razviti disbiozu.

Interakcija s drugim lijekovima. Antibiotici-aminoglikozidi su farmaceutski nekompatibilni s penicilinima, cefalosporinima, natrijevim heparinom, kloramfenikolom (talog). Nemoguće je propisivati ​​istovremeno, kao ni u roku od 2-4 tjedna nakon terapije aminoglikozidima, ototoksičnim (furosemid, etakrinska kiselina, polimiksini, glikopeptidi, acetilsalicilna kiselina itd.) I nefrotoksičnim (meticilin, ureido- i karboksipenicilini, polimiksorini, cefalkomilkomini, cefalkomilinom, aciklovir, ganciklovir, amfotericin B, pripravci platine i zlata, dekstrani - poliglukin, reopoliglucin, indometacin, itd.) sredstva. Mišićni relaksanti povećavaju vjerojatnost respiratorne paralize. Indometacin, fenilbutazon i drugi NSAID koji ometaju bubrežni protok krvi mogu usporiti eliminaciju aminoglikozida iz tijela. Istodobnom i / ili uzastopnom uporabom dva ili više aminoglikozida (neomicin, gentamicin, monomicin i tobramicin, netilmicin, amikacin), njihov antibakterijski učinak je oslabljen (konkurencija za jedan mehanizam "hvatanja" mikrobnom stanicom), a pojačani su toksični učinci. Uz istodobnu uporabu sa sredstvima za inhalacijsku anesteziju, uklj. Metoksifluran, kurariformni lijekovi, opioidni analgetici, magnezijev sulfat i polimiksini za parenteralnu primjenu, kao i kod transfuzije velike količine krvi citratnim konzervansima, povećava se neuromuskularna blokada.

Povijest reakcija preosjetljivosti na jedan od aminoglikozida kontraindikacija je za propisivanje drugih lijekova iz ove skupine zbog prisutnosti unakrsne preosjetljivosti. Uz sustavnu primjenu aminoglikozidnih antibiotika potrebno je usporediti rizike i koristi u prisutnosti sljedećih medicinskih problema: dehidracija, teška bubrežna insuficijencija s azotemijom i uremijom, lezije VIII para kranijalnih živaca, bolesti slušnog i vestibularnog aparata, neuritis slušnog živca, miastenija gravis, parkinsonizam i bot (zbog činjenice da aminoglikozidi mogu uzrokovati oslabljeni neuromuskularni prijenos, što dovodi do daljnjeg slabljenja koštanih mišića), novorođenče, nedonoščad djece, starost.

Treba imati na umu da su uvjeti koji doprinose nastanku ototoksičnosti i nefrotoksičnosti: produljeni višak (čak i u maloj mjeri) terapijske koncentracije lijeka u krvi; bolesti bubrega i kardiovaskularnog sustava, što dovodi do kumulacije; bolesti koje olakšavaju prodor aminoglikozida u cerebrospinalnu tekućinu unutarnjeg uha (otitis media, meningitis, traume rođenja, hipoksija tijekom porođaja itd.), istodobni unos otoksičnih i nefrotoksičnih lijekova.

Da bi se spriječila nefrotoksičnost aminoglikozida, potrebno je stalno praćenje bubrežne funkcije: analiza mokraće, krvni test s određivanjem kreatinina i izračun glomerularne filtracije svaka tri dana (ako se ovaj pokazatelj smanji za 50%, potrebno je povlačenje lijeka), praćenje koncentracije lijeka u krvi Treba imati na umu da se u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom nakupljaju aminoglikozidi i povećava rizik od nefrotoksičnog djelovanja, pa je stoga potrebna prilagodba doze.

Da bi se spriječila ototoksičnost, potrebno je najmanje dva puta tjedno provoditi audiometrijsku i laboratorijsku kontrolu te pažljivo nadzirati koncentraciju aminoglikozida u krvi..

Zbog mogućnosti oslabljenog neuromuskularnog prijenosa tijekom terapije aminoglikozidima, ovi se lijekovi ne smiju propisivati ​​bolesnicima s miastenijom gravis, u pozadini i nakon primjene mišićnih relaksansa.

S obzirom na to da je farmakokinetika aminoglikozida varijabilna i moguće je prekoračenje terapijskih koncentracija, tijekom liječenja potrebno je pratiti koncentraciju lijekova u krvi. Vršne koncentracije u krvi razlikuju se od pacijenta do pacijenta i ovise o količini raspodjele. Volumen raspodjele povezan je s tjelesnom težinom, volumenom tekućine i masnog tkiva te bolesnikovim stanjem. Na primjer, volumen raspodjele povećan je u bolesnika s opsežnim opeklinama, ascitesom i, obrnuto, smanjen kod mišićne distrofije..

Za aminoglikozide T1/2 iz unutarnjeg uha i bubrega može doseći 350 sati ili više. Koncentracije u tragovima antibiotika u krvi određuju se dva ili više tjedana nakon prekida terapije. S tim u vezi, nemoguće je ponoviti tijek liječenja aminoglikozidima unutar 2-4 tjedna nakon posljednje primjene lijeka u ovoj skupini zbog velike vjerojatnosti nuspojava..

U stomatološkoj praksi aminoglikozidi se koriste za osteomijelitis i druge teške procese uzrokovane florom multirezistentnom na druge antibiotike, kao i lokalno (gentamicin) za parodontitis, stomatitis, heilitis.

U dojenčadi koja su primala streptomicin u dozama većim od maksimalno preporučenih doza, zabilježena je depresija CNS-a (stupor, letargija, koma ili duboka respiratorna depresija). Treba imati na umu da svi aminoglikozidi mogu uzrokovati blokadu živčano-mišićnog prijenosa. Potreban je oprez (uključujući i upotrebu amikacina, gentamicina, kanamicina, netilmicina i tobramicina) kada se koristi u nedonoščadi i novorođenčadi. njihova je bubrežna funkcija nerazvijena i to može dovesti do povećanja T1/2 i očitovanje toksičnih učinaka.

U zaključku treba napomenuti da su aminoglikozidi baktericidni antibiotici širokog spektra djelovanja s pretežitom učinkovitošću protiv aerobne gram-negativne flore. Unatoč činjenici da su aminoglikozidi otrovniji od ostalih antibiotika, nisu izgubili na vrijednosti i koriste se za liječenje teških infekcija, uklj. endokarditis, sepsa, tuberkuloza. Važne značajke djelovanja aminoglikozida uključuju njihovu aktivnost protiv većine uzročnika opasnih zaraznih bolesti..