Predstavnici aminoglikozida

Upala sinusa

Aminoglikozidi su jedna od najranijih klasa antibiotika. Prvi aminoglikozid - streptomicin dobiven je 1944. Trenutno se razlikuju tri generacije aminoglikozida.

Klasifikacija aminoglikozida

1. generacija2. generacijaIII generacija
StreptomicinGentamicinAmikacin
NeomicinTobramicin
KanamicinNetilmicin

Glavna klinička vrijednost aminoglikozida je u liječenju bolničkih infekcija uzrokovanih aerobnim gram-negativnim patogenima, kao i infektivnog endokarditisa. Streptomicin i kanamicin koriste se u liječenju tuberkuloze. Neomicin, kao najotrovniji među aminoglikozidima, koristi se samo interno i lokalno.

Aminoglikozidi imaju potencijalnu nefrotoksičnost, ototoksičnost i mogu prouzročiti neuromuskularnu blokadu. Međutim, uzimajući u obzir čimbenike rizika, jednokratna primjena cjelokupne dnevne doze, kratki tečajevi terapije i TDM mogu smanjiti manifestaciju ADR-a..

Mehanizam djelovanja

Aminoglikozidi djeluju baktericidno, što je povezano s kršenjem sinteze proteina ribosomima. Stupanj antibakterijske aktivnosti aminoglikozida ovisi o njihovoj maksimalnoj (maksimalnoj) koncentraciji u krvnom serumu. Kada se koristi zajedno s penicilinima ili cefalosporinima, opaža se sinergizam u odnosu na neke gram-negativne i gram-pozitivne aerobne mikroorganizme.

Spektar aktivnosti

Aminoglikozide II i III generacije karakterizira doza ovisna baktericidna aktivnost protiv gram negativnih mikroorganizama iz porodice Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Itd.), Kao i nefermentirajuće gram-negativne bacile (P. aer)., Acinetobacter spp.). Aminoglikozidi su aktivni protiv stafilokoka koji nisu MRSA. Streptomicin i kanamicin djeluju na M. tuberculosis, dok je amikacin aktivniji protiv M. avium i drugih atipičnih mikobakterija. Streptomicin i gentamicin djeluju na enterokoke. Streptomicin je aktivan protiv uzročnika kuge, tularemije, bruceloze.

Aminoglikozidi su neaktivni protiv S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, anaeroba (Bacteroides spp., Clostridium spp., Itd.). Štoviše, rezistencija S.pneumoniae, S.maltophilia i B.cepacia na aminoglikozide može se koristiti za identifikaciju tih mikroorganizama..

Unatoč činjenici da su aminoglikozidi in vitro aktivni protiv hemofilije, šigela, salmonele, legionele, klinička učinkovitost u liječenju infekcija uzrokovanih tim patogenima nije utvrđena.

Farmakokinetika

Kad se uzimaju oralno, aminoglikozidi se praktički ne apsorbiraju, stoga se koriste parenteralno (osim za neomicin). Nakon i / m primjene apsorbiraju se brzo i potpuno. Vršne koncentracije razvijaju se 30 minuta nakon završetka i / v infuzije i 0,5-1,5 h nakon i / m primjene.

Vršne koncentracije aminoglikozida variraju od pacijenta do pacijenta jer ovise o volumenu raspodjele. Volumen raspodjele, pak, ovisi o tjelesnoj težini, volumenu tekućine i masnog tkiva te o stanju pacijenta. Na primjer, u bolesnika s opsežnim opeklinama, ascitesom, povećan je volumen raspodjele aminoglikozida. Naprotiv, s dehidracijom ili mišićnom distrofijom, ona se smanjuje.

Aminoglikozidi se distribuiraju u izvanstaničnoj tekućini, uključujući serum, eksudate apscesa, ascitne, perikardijalne, pleuralne, sinovijalne, limfne i peritonealne tekućine. Sposobni su stvoriti visoke koncentracije u organima s dobrom opskrbom krvlju: jetri, plućima, bubrezima (gdje se nakupljaju u kori). Niske koncentracije zabilježene su u ispljuvku, bronhijalnom sekretu, žuči i majčinom mlijeku. Aminoglikozidi ne prolaze dobro kroz BBB. S upalom moždanih ovojnica, propusnost se lagano povećava. Novorođenčad postiže veće koncentracije likvora u odnosu na odrasle.

Aminoglikozidi se ne metaboliziraju, izlučuju se putem bubrega glomerularnom filtracijom nepromijenjeni stvarajući visoke koncentracije u urinu. Stopa izlučivanja ovisi o dobi, bubrežnoj funkciji i istodobnoj patologiji pacijenta. U bolesnika s vrućicom ona se može povećati, a smanjenjem bubrežne funkcije značajno usporava. U starijih osoba izlučivanje se također može usporiti kao rezultat smanjene glomerularne filtracije. Poluvrijeme svih aminoglikozida u odraslih s normalnom bubrežnom funkcijom je 2-4 sata, u novorođenčadi - 5-8 sati, u djece - 2,5-4 sata. U bubrežnom zatajenju, poluvijek se može povećati na 70 sati ili više.

Nuspojave

Bubreg: Nefrotoksičnost se može očitovati povećanom žeđi, značajnim povećanjem ili smanjenjem količine mokraće, smanjenom glomerularnom filtracijom i povećanom razinom kreatinina u serumu. Čimbenici rizika: početna bubrežna disfunkcija, poodmakla dob, visoke doze, dugi tečajevi liječenja, istodobna primjena drugih nefrotoksičnih lijekova (amfotericin B, polimiksin B, vankomicin, diuretici u petlji, ciklosporin) Kontrolne mjere: ponovljeni klinički testovi urina, određivanje serumskog kreatinina i izračunavanje glomerularne filtracije svaka 3 dana (ako se ovaj pokazatelj smanji za 50%, aminoglikozid treba otkazati).

Ototoksičnost: gubitak sluha, buka, zvonjava ili osjećaj "začepljenosti" u ušima. Čimbenici rizika: poodmakla dob, početno oštećenje sluha, visoke doze, dugi tečajevi liječenja, istodobna primjena drugih ototoksičnih lijekova. Preventivne mjere: kontrola slušne funkcije, uključujući audiometriju.

Vestibulotoksičnost: poremećena koordinacija pokreta, vrtoglavica. Čimbenici rizika: poodmakla dob, početni vestibularni poremećaji, visoke doze, dugi tečajevi liječenja. Preventivne mjere: praćenje rada vestibularnog aparata, uključujući provođenje posebnih testova.

Neuromuskularna blokada: respiratorna depresija do potpune paralize dišnih mišića. Čimbenici rizika: početne neurološke bolesti (parkinsonizam, miastenija gravis), istodobna primjena mišićnih relaksansa, oštećena bubrežna funkcija. Intervencije: IV lijekovi kalcijevog klorida ili antiholinesteraze.

Živčani sustav: glavobolja, opća slabost, pospanost, trzanje mišića, parestezija, konvulzije; kada se koristi streptomicin, mogu se javiti peckanje, utrnulost ili parestezija u licu i usnoj šupljini.

Alergijske reakcije (osip, itd.) Su rijetke.

Lokalne reakcije (flebitis s intravenskom injekcijom) su rijetke.

Indikacije

Empirijska terapija (u većini slučajeva propisana je u kombinaciji s β-laktamima, glikopeptidima ili anti-anaerobnim lijekovima, ovisno o sumnjama na patogene):

Posttraumatski i postoperativni meningitis.

Aminoglikozidi sa stajališta suvremene prakse u liječenju infekcija dišnih putova

Pojava aminoglikozidnih antibiotika datira od otkrića streptomicina, prvog lijeka aktivnog protiv Mycobacterium tuberculosis od strane istraživačke skupine Zelmana Waxmana 1943. godine [1].

Pojava aminoglikozidnih antibiotika datira od otkrića streptomicina, prvog lijeka aktivnog protiv Mycobacterium tuberculosis, od strane istraživačke skupine Zelmana Waxmana 1943. godine [1]. Za takvo izvanredno otkriće Waxman je 1952. godine dobio Nobelovu nagradu, na čijoj je prezentaciji zabilježeno da je „za razliku od otkrića penicilina od strane profesora Alexandera Fleminga, što je velikim dijelom bilo posljedica slučaja, primanje streptomicina rezultat dugotrajnog, sustavnog i neumornog rada velike skupine znanstvenici ".

Nakon toga, na osnovi prirodnih struktura koje proizvode različiti predstavnici aktinomiceta (prirodni antibiotici) i među njihovim polusintetičkim derivatima, razvijena je velika skupina antibakterijskih lijekova koji su činili klasu aminoglikozida. Trenutno postoje tri generacije aminoglikozida (tablica 1). Prva generacija uključuje streptomicin, neomicin, kanamicin i monomicin, čija je upotreba u sadašnjoj fazi ograničena zbog njihove toksičnosti. Druga generacija sastoji se od gentamicina, tobramicina, sisomicina i netilmicina. Amikacin i izepamicin su u trećoj generaciji aminoglikozida.

Ime ove skupine antibiotika dobiveno je zbog molekularne strukture koja se temelji na amino šećerima povezanim glikozidnom vezom s aglikonskim dijelom molekule (slika 1).

Mehanizam djelovanja aminoglikozida povezan je s nepovratnom inhibicijom sinteze proteina na razini ribosoma u mikroorganizmima osjetljivim na njih. Za razliku od ostalih inhibitora sinteze proteina, aminoglikozidni antibiotici nemaju bakteriostatsko, već baktericidno djelovanje. Aminoglikozidi II i III generacije imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja, prvenstveno protiv većine gram-negativnih mikroorganizama iz porodice Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Itd.), Kao i nefermentirajuće gram-negativne mikro-organizme. štapići (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) [2, 3, 4]. Aminoglikozidi su aktivni i protiv Staphylococcus aureus, uz sojeve rezistentne na meticilin (MR). Pojedini se članovi razreda razlikuju u aktivnosti i spektru djelovanja. Konkretno, aminoglikozidi 1. generacije (streptomicin, kanamicin) najaktivniji su protiv M. tuberculosis, monomicin je učinkovit protiv nekih protozoa. Svi aminoglikozidi II i III generacije aktivni su protiv P. aeruginosa, a najaktivniji je tobramicin. Sisomicin je aktivniji od gentamicina protiv Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. (tablica 2).

Jedan od najučinkovitijih aminoglikozida je amikacin, koji je povezan s rezistencijom na djelovanje enzima koji inaktiviraju druge aminoglikozide, pa antibiotik može ostati aktivan protiv sojeva P. aeruginosa otpornih na tobramicin, gentamicin i netilmicin [2, 5, 12]. Još jedan predstavnik treće generacije, izepamicin, dodatno je aktivan protiv Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp. i Nocardia spp.

Svi predstavnici klase aminoglikozida neaktivni su protiv S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia i anaeroba (Bacteroides spp., Clostridium spp., Itd.). Štoviše, treba imati na umu da se u identifikaciji tih mikroorganizama koristi rezistencija S. pneumoniae, S. maltophilia i B. cepacia na aminoglikozide. Aminoglikozidi in vitro djeluju protiv Shigella, Salmonella, Legionella, međutim, njihovo imenovanje za ove infekcije je neprihvatljivo, jer su klinički neučinkoviti protiv patogena lokaliziranih unutarćelijski [2].

U nekim slučajevima aminoglikozidi djeluju postantibiotički, što ovisi o soju mikroorganizma i koncentraciji lijeka u fokusu infekcije..

Svi aminoglikozidi karakterizirani su praktički istom farmakokinetikom (tablica 3). Molekule antibiotika su visoko polarni spojevi i stoga su slabo topljivi u lipidima te se oralnim uzimanjem praktički ne apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta (manje od 2% ulazi u sustavnu cirkulaciju). Kao rezultat toga, glavni način primjene aminoglikozida je parenteralni (osim neomicina). Vezanje aminoglikozida na krvne proteine ​​je malo i varira za različite antibiotike od 0 do 30% (na primjer, tobramicin se praktički ne veže na proteine). Vrijeme postizanja Cmax intramuskularnom injekcijom je 1–1,5 sata Aminoglikozidi praktički ne prolaze biotransformaciju, bubrezi se izlučuju glomerularnom filtracijom nepromijenjeno stvarajući visoke koncentracije u mokraći. Stopa izlučivanja ovisi o dobi, bubrežnoj funkciji i popratnoj patologiji bolesnika (na primjer, s povišenom temperaturom lijek se velikom brzinom uklanja kod ovisnika o drogama, nižom stopom u trudnica, uz smanjenje funkcije bubrega, brzina izlučivanja značajno usporava). Poluvrijeme svih aminoglikozida u odraslih osoba s normalnom bubrežnom funkcijom je 2–4 sata, a kod zatajenja bubrega razdoblje se može povećati na 70 sati ili više. Vršne koncentracije aminoglikozida variraju od pacijenta do pacijenta i ovise o tjelesnoj težini, volumenu tekućine i masnog tkiva te stanju pacijenta. Na primjer, u bolesnika s opsežnim opeklinama, ascitesom, povećan je volumen raspodjele aminoglikozida. Naprotiv, s dehidracijom ili mišićnom distrofijom, ona se smanjuje.

Aminoglikozidi su sposobni stvoriti visoke koncentracije u organima s dobrom opskrbom krvlju: jetri, plućima, bubrezima, naprotiv, niske koncentracije uočavaju se u ispljuvku, bronhijalnim izlučevinama, žuči i majčinom mlijeku. Aminoglikozidi ne prolaze dobro kroz krvno-moždanu barijeru, ali s upalom moždanih ovojnica povećava se njihova propusnost.

Uzimajući u obzir osobitosti farmakokinetike aminoglikozida, kao i potencijalnu specifičnu toksičnost ove klase antibiotika, potrebno je pravilno izračunati dozu korištenih lijekova. Dozu aminoglikozida (ne samo kod djece, već i kod odraslih!) Treba izračunati na temelju tjelesne težine, uzimajući u obzir individualne karakteristike pacijenta (dob, bubrežna funkcija, lokalizacija infekcije).

Čimbenici koji određuju dozu aminoglikozida su [2]:

Doze kod odraslih i djece starijih od 1 mjeseca: streptomicin, kanamicin, amikacin 15–20 mg / kg / dan u 1–2 injekcije; gentamicin, tobramicin - 3-5 mg / kg / dan u 1-2 primjene; netilmicin - 4-6,5 mg / kg / dan u 1-2 primjene.

Suvremena praksa upotrebe aminoglikozida predviđa primjenu lijeka jednom dnevno, što je opravdano i s mikrobiološkog gledišta (o dozi ovisi, brzo nastupajući baktericidni učinak; dugoročni post-antibiotski učinak) i klinički (manja toksičnost aminoglikozida jednom primjenom sa sličnom učinkovitošću terapije) [2, 3]. Trenutno se za većinu indikacija koristi jednokratna dnevna primjena aminoglikozida (s izuzetkom endokarditisa i meningitisa). Jednom injekcijom, aminoglikozide je najbolje primijeniti intravenski tijekom 15-20 minuta.

Izuzetno je važno da aminoglikozidi karakteriziraju varijabilnost farmakokinetičkih parametara. Uvođenjem iste doze potencijalno toksične razine u krvi (10-14 μg / ml) prirodnih aminoglikozida mogu se u prosjeku otkriti kod 10% bolesnika, koncentracije niže od onih potrebnih za adekvatnu terapiju otkrivaju se kod 25% bolesnika i više [3]. S tim u vezi, najpoželjniji su polusintetski lijekovi - amikacin i netilmicin, koji imaju najmanju varijabilnost pokazatelja. Uz to, ovu skupinu lijekova karakterizira uski sigurnosni koridor, tj. Beznačajan jaz između učinkovite i toksične razine koncentracije u krvi. S tim u vezi, jedini način za optimizaciju liječenja aminoglikozidima je stalno farmakokinetičko praćenje, što omogućuje isključivanje stvaranja toksičnih ili subterapijskih razina lijeka u krvi (tablica 4.).

Tijekom provođenja terapijskog praćenja odredite: 1) vršnu koncentraciju aminoglikozida u krvnom serumu - 60 minuta nakon intramuskularne primjene lijeka ili 15 minuta nakon završetka intravenske primjene; 2) rezidualna koncentracija - prije uvođenja sljedeće doze. Utvrđivanje vršne koncentracije koja nije niža od granične vrijednosti ukazuje na dostatnost korištene doze aminoglikozida, dok njegove visoke razine ne predstavljaju opasnost za pacijenta. Vrijednost zaostale koncentracije koja prelazi terapijsku razinu ukazuje na nakupljanje lijeka i opasnost od razvoja toksičnih učinaka. U tom se slučaju smanjuje dnevna doza ili se produljuje interval između pojedinačnih doza. Jednom primjenom cjelokupne dnevne doze dovoljno je odrediti samo preostalu koncentraciju [2].

Aminoglikozidi su lijekovi s niskom razinom opće toksičnosti. Međutim, karakteriziraju ih specifične nuspojave, naime otoksičnost i nefrotoksičnost. Incidencija ovih reakcija ovisi o lijeku. U kliničkim studijama pokazalo se da je učestalost nefrotoksičnosti uz upotrebu netilmicina 2,8%, amikacina - 8,5%, gentamicina - 11,1% i tobramicina - 11,5% [9]. Ototoksične reakcije opažaju se u 2,3% bolesnika koji su primali netilmicin, 7,7% koji su primali gentamicin, 9,7% - tobramicin i 13,8% - amikacin [9]. Ototoksičnost se očituje i u obliku vestibularnih poremećaja (češće kod primjene streptomicina, gentamicina, tobramicina), i u obliku oštećenja sluha (amikacin, netilmicin). Oštećenje sluha i oštećenje vestibularnog pužnog živca mogu biti nepovratni, vjerojatnost ovih reakcija povećava se s povećanjem doze lijeka, produljenim tečajevima liječenja, kod starijih bolesnika i bolesnika s početnim oštećenjem slušnog aparata. Suprotno tome, bubrežne disfunkcije s aminoglikozidima najčešće su reverzibilne. Gentamicin je izrazito nefrotoksičan; amikacin i netilmicin su najsigurniji lijekovi. U nekim slučajevima uporabu aminoglikozida prati poremećena živčano-mišićna vodljivost, razvoj parestezija, perifernih neuropatija.

Sa stajališta sprečavanja razvoja nuspojava, najvažnija je prethodno zabilježena kontrola glavnih farmakokinetičkih parametara, koja bi trebala biti ograničena na određene granice (tablice 3 i 4). Istodobna primjena aminoglikozida s drugim lijekovima koji se bubrežnim izlučivanjem izlučuju iz tijela također je među čimbenicima rizika koji utječu na učestalost ili stupanj očitovanja nuspojava. Aminoglikozidi se ne preporučuju za uporabu s amfotericinom B, cisplatinom, relaksantima mišića i vankomicinom.

Aminoglikozidi su dugo korišteni antibakterijski lijekovi i uključeni su u standarde liječenja infekcija različite lokalizacije (tablica 5). U sadašnjoj je fazi praktični značaj ove skupine antibiotika prvenstveno povezan s liječenjem bolničkih infekcija uzrokovanih uglavnom gramnegativnim mikroorganizmima. Glavne indikacije za uporabu aminoglikozida II i III generacije su teške infekcije: sepsa, septički endokarditis, osteomijelitis, infekcije kože i mekih tkiva, bolnička upala pluća, generalizirani oblici infekcija rana i opeklina, peritonitis, postoperativne gnojne komplikacije, infekcije bubrega i mokraćnog sustava itd. U većini slučajeva aminoglikozidi se propisuju u kombinaciji s beta-laktamom i anti-anaerobnim antibioticima. Treba napomenuti da samo amikacin može poslužiti kao sredstvo empirijske terapije, jer više od 70% sojeva gram negativnih bakterija ostaje vrlo osjetljivo na njega. Preporučuje se propisivanje drugih aminoglikozida nakon potvrde osjetljivosti na gentamicin ili određeni antibiotik izlučenih patogena.

Otpornost mikroorganizama na aminoglikozide

Nažalost, više od pola stoljeća upotrebe aminoglikozida, uključujući nerazumne indikacije (infekcije respiratornog trakta stečene u zajednici, itd.), Dovelo je do pojave i širenja rezistentnih sojeva mikroorganizama [10]. Konkretno, u Rusiji razina otpornosti na aminoglikozide, prvenstveno na gentamicin, premašuje razinu otpornosti u većini drugih zemalja [11].

Stvaranje otpornosti na aminoglikozide prvenstveno je posljedica enzimatske inaktivacije antibiotika modifikacijom [11, 12]. Modificirane molekule gube sposobnost vezanja za ribosome i suzbijaju sintezu proteina u mikroorganizmima. Postoje tri skupine enzima koji modificiraju aminoglikozid (AMF): acetiltransferaze (AAS), koje vežu molekulu octene kiseline, fosforotransferaze (APH), molekulu fosforne kiseline, nukleotidil ili adenilililtransferazu (ANT), koje se vežu za molekulu nukleotida. Općenito, gentamicin je supstrat za mnogo veću količinu AMP-a od ostalih aminoglikozida II i III generacije, što određuje visoku razinu rezistencije na ovaj antibiotik. Suprotno tome, mogućnost modificiranja amikacina određuje najmanju količinu AMP među aminoglikozidima, stoga brojne bakterije rezistentne na gentamicin, netilmicin i druge lijekove ove skupine ostaju osjetljive na njega..

Prema podacima o rezistenciji na antibiotike u Rusiji za razdoblje 2002.-2004., Gentamicinu je uočena izuzetno visoka rezistencija bolničkih sojeva P. aeruginosa i Klebsiella pneumoniae, koja iznosi 74,9%, odnosno 76,5% - Sl. 2, sl. 3 [13]. Najaktivniji protiv ovih patogena je amikacin, na koji je do 35,8% sojeva K. pneumoniae i 42,9% P. aeruginosa neosjetljivo.

U drugom istraživanju (Micromax) provedenom u bolnicama u Moskvi, Smolensku i Jekaterinburgu, učestalost izolacije sojeva P. aeruginosa i K. pneumoniae neosjetljivih na amikacin iznosila je 11%, odnosno 10,8% [14]. S tim u vezi, izuzetno je važno voditi se upravo lokalnim podacima o rezistenciji patogena na antibiotike..

Upotreba aminoglikozida u liječenju infekcija dišnih putova

S obzirom na činjenicu da aminoglikozidi nisu aktivni protiv glavnog uzročnika infekcija dišnog trakta stečenih u zajednici - S. pneumoniae, ne mogu se koristiti za liječenje upale pluća stečenih u zajednici (kako u ambulantnoj tako i u stacionarnoj praksi) i drugih infekcija gornjeg i donjeg dišnog trakta stečenih u zajednici.... Možda jedina klinička situacija koja opravdava imenovanje aminoglikozida je teška pneumonija stečena u zajednici uzrokovana P. aeruginosa. U ovom slučaju koriste se ceftazidim, cefepim, cefoperazon / sulbaktam, tikarcilin / klavulanat, piperacilin / tazobaktam, karbapenemi (meropenem, imipenem) ili ciprofloksacin, ili u režimu monoterapije ili u kombinaciji s aminoglikozidima II amin III..

Apsces pluća i empiem pleure

Potencijalni uzročnici apscesa pluća su anaerobni mikroorganizmi - Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. ili udruge anaerobnih i aerobnih bakterija (prije svega predstavnici porodice Enterobacteriacea - K. pneumoniae i K. oxytoca) [16]. Ruski stručnjaci preporučuju upotrebu aminopenicilina zaštićenih inhibitorima (amoksicilin / klavulanat, ampicilin / sulbaktam) ili cefoperazon / sulbaktam kao odabrane lijekove. U nedostatku ovih antibiotika ili njihove neučinkovitosti mogu se koristiti karbapenemi, penicilini zaštićeni inhibitorima (tikarcilin / klavulanat, piperacilin / tazobaktam) ili kombinacije klindamicina s aminoglikozidima II i III generacije [17].

U etiologiji empiema pleure vodeću ulogu imaju gram negativne bakterije (15–32%) i anaerobi (5–19%). S. aureus čini 7-15% slučajeva, S. pneumoniae je izolirana u 5-7% bolesnika, H. influenzae je još rjeđa. U 20-25% slučajeva pronađene su mikrobne asocijacije, prvenstveno anaeroba i aeroba, koje predstavljaju gram negativne bakterije [18]. Terapiju antibioticima treba, ako je moguće, provoditi svrhovito, odnosno uzimajući u obzir podatke mikrobiološkog ispitivanja sadržaja pleuralne šupljine. U akutnom post-pneumoničnom empiemu pleure uzrokovanom S. pneumoniae i S. pyogenes, cefalosporini II - IV generacije u monoterapiji koriste se kao lijekovi izbora. Alternativa su linkozamidi ili vankomicin. Za stafilokokni akutni post-pneumoni empiem koristi se oksacilin ili cefazolin, a alternativom se smatraju linkozamidi, fusidna kiselina, vankomicin i linezolid. U slučaju akutnog post-pneumoničnog empiema pleure uzrokovanog Haemophilus influenzae, odabrani lijekovi su cefalosporini III ili IV generacije. Alternativa njima su "zaštićeni" aminopenicilini (amoksicilin / klavulanat, ampicilin / sulbaktam) ili fluorokinoloni.

U etiologiji subakutnog i kroničnog empiema pleure vodeću ulogu imaju anaerobni streptokoki, bakteroidi, često u udruživanju s mikroorganizmima iz porodice Enterobacteriaceae. Lijekovi prve linije u ovom su slučaju "zaštićeni" aminopenicilini - amoksicilin / klavulanat ili ampicilin / sulbaktam. Kao alternativni lijekovi preporučuju se linkozamid u kombinaciji s aminoglikozidom II ili III generacije, ili cefalosporini II - IV generacije, ili karbapenemi (imipenem, meropenem), ili tikarcilin / klavulanat ili piperacilin / tazobaktam [17]. S empiemom pleure, u pravilu je nemoguće izliječiti pacijenta bez operacije, a u većini slučajeva potrebna je drenaža torakotomije, rjeđe se koriste torakoskopija i dekortikacija.

Bolnička upala pluća

Nozokomijalna upala pluća (NP) zauzima drugo mjesto među svim bolničkim infekcijama (13–18%) i najčešća je infekcija (≥ 45%) u jedinicama intenzivne njege (ICU) [19, 23]. NP se razvija u prosjeku u 0,5–1% svih hospitaliziranih bolesnika i u 10–20% hospitaliziranih na JIL-u. Posebna kategorija NP u bolesnika na mehaničkoj ventilaciji (upala pluća povezana s ventilatorom - VAP) razvija se u 9–27% od ukupnog broja intubiranih bolesnika. Što se tiče smrtnosti, NP je vodeća među bolničkim infekcijama, uzrokujući smrtne slučajeve u prosjeku od 30 do 70% bolesnika [20, 21].

NP najčešće uzrokuju aerobni gram negativni mikroorganizmi - P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae i Acinetobacter spp. (slika 4). U posljednje vrijeme zabilježen je porast stope otkrivanja S. aureus, uključujući MR (MRSA) [21]. Većina slučajeva NP-a ima polimikrobnu etiologiju [22]. Učestalost pojave patogena otpornih na više lijekova ovisi o populaciji bolesnika (najčešće u bolesnika s teškim kroničnim bolestima, čimbenicima rizika od upale pluća i kasnim razvojem upale pluća> 5 dana), bolnici i vrsti odjela, što ukazuje na hitnu potrebu za dobivanjem lokalnih podataka.

Pri odabiru antibiotika za empirijsku antibiotsku terapiju NP, potrebno je usredotočiti se prvenstveno na lokalne podatke o rezistenciji patogena na antibiotike. Moramo imati na umu da ove podatke treba periodično ažurirati, jer se otpornost bakterija s vremenom može mijenjati, ovisno o strukturi i učestalosti upotrebe antibiotika..

Trenutno se preporučuje pristup antibiotskoj terapiji NP-a, ovisno o vremenu razvoja bolesti. Za rani NP (≤ 5 dana) koji se razvije u bolesnika bez čimbenika rizika, kao monoterapiju koristite cefalosporine III i IV generacije, amoksicilin / klavulanat, levofloksacin, moksifloksacin, ciprofloksacin i ertapenem.

Suprotno tome, u bolesnika s kasnim (> 5 dana) NP ili u prisutnosti čimbenika rizika za patogene otporne na više lijekova, preporučuje se kombinirana terapija - antipseudomonalni cefalosporin ili karbapenem ili cefoperazon / sulbaktam u kombinaciji s amikacinom ili fluorokinolonom s pseudomonalnim djelovanjem.

Aminoglikozidi se također koriste u kombinaciji s karbapenemom za NP utvrđene etiologije, posebno uzrokovane E. coli, K. pneumoniae, drugim gram-negativnim mikro-
organizmi (Enterobacter spp., Morganella spp., Serratia spp.), P. aeruginosa ili Acinetobacer spp. (tablica 7).

Tradicionalno trajanje NP terapije je 14–21 dan, međutim, moderna taktika upravljanja pacijentima s CAP predviđa smanjenje trajanja antibiotske terapije na 7 dana u slučaju učinkovite početne empirijske terapije [21]. Kada se aminoglikozidi koriste za kombiniranu empirijsku terapiju, njihova primjena može se prekinuti nakon 5-7 dana u bolesnika s kliničkom učinkovitošću liječenja.

U zaključku treba još jednom napomenuti da je uporaba aminoglikozida za liječenje infekcija respiratornog trakta stečenih u zajednici neprihvatljiva, za bolničke infekcije aminoglikozidi (netilmicin, amikacin) trebaju se koristiti samo u određenim kliničkim situacijama i samo u kombinaciji s drugim antibakterijskim lijekovima..

Farmakološka skupina - Aminoglikozidi

Isključeni su lijekovi iz podskupine. Omogućiti

Opis

Aminoglikozidi (aminoglikozidni aminociklitoli) skupina su prirodnih i polusintetskih antibiotika, sličnih po kemijskoj strukturi, spektru antimikrobnog djelovanja, farmakokinetičkim svojstvima i spektru nuspojava. Opći naziv "aminoglikozidi" spojeva ove skupine dobili su u vezi s prisutnošću u molekuli amino saharida povezanih glikozidnom vezom s fragmentom aglikona - heksoze (aminociklitol). Heksozu predstavlja streptidin (streptomicin) ili 2-deoksi-D-streptamin (drugi aminoglikozidi). Količina ostataka amino šećera u različitim aminoglikozidima je različita. Na primjer, neomicin ih ima 3, kanamicin i gentamicin - 2. Trenutno skupina aminoglikozida uključuje više od 10 prirodnih antibiotika koje proizvode blistave gljivice Actinomyces (neomicin, kanamicin, tobramicin, itd.), Micromonospora (gentamicin, itd.) I nekoliko polusintetskih dobiveni na njihovoj osnovi (na primjer, amikacin - je derivat kanamicina A i dobiva se iz njega). Skupina aminoglikozida također uključuje strukturno sličan prirodni aminociklitol antibiotik spektinomicin, koji ne sadrži aminosaharide.

Mehanizam djelovanja antibiotika-aminoglikozida povezan je s nepovratnom inhibicijom sinteze proteina na razini ribosoma u mikroorganizmima osjetljivim na njih. Za razliku od ostalih inhibitora sinteze proteina, aminoglikozidi djeluju prije na baktericidno nego na bakteriostatsko djelovanje. Aminoglikozidi ulaze u bakterijske stanice pasivnom difuzijom kroz pore vanjske membrane i aktivnim transportom. Prijenos aminoglikozida kroz citoplazmatsku membranu ovisi o prijenosu elektrona u dišni lanac; ovaj stupanj njihovog ulaska u stanicu, tzv. hlapljivi stadij I je ograničavajući. Transport aminoglikozida preko citoplazmatske membrane usporen je ili potpuno blokiran u prisutnosti Ca 2+ ili Mg 2+ iona, u hiperosmolarnom okruženju, pri niskim pH vrijednostima i pod anaerobnim uvjetima. Tako je, na primjer, antibakterijska aktivnost aminoglikozida značajno smanjena u anaerobnom okruženju apscesa i u urinu hiperosmolarne kiseline.

Nakon ulaska u stanicu, aminoglikozidi se vežu za specifične proteine ​​receptora na 30S podjedinici bakterijskih ribosoma. Podjedinica 30S sastoji se od 21 proteina i jedne molekule 16S rRNA (ribosomske RNA). Na primjer, najmanje tri proteina i, možda, 16S rRNA sudjeluju u vezanju streptomicina na ribosome. Aminoglikozidi ometaju sintezu ribosomskih proteina na nekoliko načina: 1) antibiotici se vežu na 30S podjedinicu ribosoma i ometaju započinjanje sinteze proteina fiksiranjem kompleksa koji se sastoji od 30S i 50S podjedinica na kodonu inicijacije mRNA; to dovodi do nakupljanja abnormalnih inicirajućih kompleksa (takozvanih monosoma) i prekida daljnjeg prevođenja; 2) vezujući se za 30S podjedinicu ribosoma, aminoglikozidi remete čitanje informacija iz RNA, što dovodi do preranog prekida translacije i odvajanja ribosomskog kompleksa od proteina čija sinteza nije dovršena; 3) osim toga, aminoglikozidi uzrokuju zamjenu pojedinačnih aminokiselina u rastućem polipeptidnom lancu, što rezultira stvaranjem neispravnih proteina.

Sintetizirani abnormalni proteini, ugrađujući se u citoplazmatsku membranu, mogu poremetiti njezinu strukturu, promijeniti propusnost i ubrzati prodor aminoglikozida u stanicu. Ova faza transporta aminoglikozida je tzv. hlapljivi stadij II. Kao rezultat postupnog uništavanja citoplazmatske membrane, ioni, velike molekule i proteini oslobađaju se iz bakterijske stanice. Baktericidni učinak aminoglikozida može se objasniti činjenicom da stvaranje neispravnih polipeptida i inhibicija sinteze normalnih proteina u mikrobnoj stanici dovodi do poremećaja važnih funkcija stanice koje podupiru njezinu održivost, uklj. do poremećaja strukture i funkcije citoplazmatske membrane bakterija i, u konačnici, dovodi do stanične smrti.

Povijesna referenca. Aminoglikozidi su jedan od prvih antibiotika. Prvi aminoglikozid, streptomicin, izolirao je Z.A. Waxman i njegovi kolege 1943. godine od blistave gljive Streptomyces griseus. Streptomicin je prvo kemoterapeutsko sredstvo koje se široko koristi za liječenje tuberkuloze, uključujući tuberkulozni meningitis.

Waxman i Lechevalier su 1949. godine iz kulture Streptomyces fradiae izolirali neomicin. Kanamicin, antibiotik koji proizvodi Streptomyces kanamyceticus, prvi su put dobili Umezawa i njegovi suradnici u Japanu 1957. Gentamicin, antibiotik koji proizvode aktinomiceti iz roda Micromonospora, prvi su put proučavali i opisali M. Weinstein i njegovi suradnici 1963. Tobramicin i amika uvedeni su u kliničku praksu 70-ih godina.

Netilmicin je po karakteristikama sličan gentamicinu i tobramicinu. Međutim, vezanje etilne skupine na amino skupinu na prvom položaju 2-deoksistreptaminovog prstena štiti molekulu od enzimske razgradnje. S tim u vezi, mnoge bakterije otporne na gentamicin i tobramicin ne inaktiviraju netilmicin. Netilmicin ima manje izražen ototoksični učinak u usporedbi s drugim aminoglikozidima.

Postoje razne klasifikacije aminoglikozida, uklj. redoslijedom uvođenja lijekova u medicinsku praksu, spektrom antimikrobnog djelovanja, osobitostima razvoja sekundarne rezistencije mikroorganizama na njih.

Dakle, prema jednoj od klasifikacija, prva skupina uključuje prve prirodne aminoglikozide koji su pronašli primjenu za liječenje zaraznih bolesti: streptomicin, neomicin, monomicin (paromomicin), kanamicin. U drugu skupinu spadaju moderniji prirodni aminoglikozidi: gentamicin, sisomicin, tobramicin. Treću skupinu čine polusintetski aminoglikozidi: amikacin, netilmicin, izepamicin (još nije registriran u Rusiji).

Prema klasifikaciji koju je iznio I. B. Mikhailov (na temelju spektra djelovanja i značajki pojave rezistencije), postoje četiri generacije aminoglikozida:

1. generacija: streptomicin, neomicin, kanamicin, monomicin.

2. generacija: gentamicin.

3. generacija: tobramicin, amikacin, netilmicin, sisomicin.

IV generacija: izepamicin.

Aminoglikozidni antibiotici imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja. Posebno su učinkoviti protiv aerobne gram-negativne flore, uklj. porodica Enterobacteriaceae, uključujući Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktivan protiv gram negativnih šipki iz drugih obitelji, uklj. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Među gram pozitivnim bakterijama uglavnom su gram pozitivni koki osjetljivi na aminoglikozide - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Pojedinačni aminoglikozidi razlikuju se po aktivnosti i spektru djelovanja. Aminoglikozidi 1. generacije (streptomicin, kanamicin) najaktivniji su protiv M. tuberculosis i nekih atipičnih mikobakterija. Monomicin je manje aktivan u svom djelovanju na neke gram negativne aerobe i stafilokoke, ali aktivan je na neke protozoe.

Svi aminoglikozidi II i III generacije, za razliku od aminoglikozida I generacije, aktivni su protiv Pseudomonas aeruginosa. Prema stupnju antibakterijskog djelovanja protiv sojeva Pseudomonas aeruginosa, tobramicin je jedan od najaktivnijih aminoglikozida.

Spektar antimikrobnog djelovanja sisomicina sličan je spektru gentamicina, ali sisomicin je aktivniji od gentamicina protiv različitih vrsta Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp..

Spektinomicin je aktivan in vitro protiv mnogih gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama, ali njegova aktivnost protiv gonokoka, uključujući sojeve rezistentne na penicilin, je od kliničke važnosti. U kliničkoj praksi spektinomicin se koristi kao alternativno sredstvo za liječenje gonoreje u bolesnika koji imaju preosjetljivost na penicilin ili s gonokoknom rezistencijom na penicilin i druge lijekove.

Jedan od najučinkovitijih aminoglikozida je amikacin. Amikacin je derivat kanamicina A najšireg spektra djelovanja u usporedbi s drugim aminoglikozidima, uključujući aerobne gram negativne bakterije (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli, itd.) I Mycobacterium tuberculosis. Amikacin je otporan na enzime koji inaktiviraju druge aminoglikozide i može ostati aktivan protiv sojeva Pseudomonas aeruginosa rezistentnih na tobramicin, gentamicin i netilmicin. Prema nekim izvješćima, amikacin je najpoželjniji za empirijsko liječenje hitnih stanja, jer više od 70% sojeva gram-negativnih i gram-pozitivnih bakterija osjetljivo je na njegovo djelovanje. Istodobno, ostale aminoglikozide treba koristiti u teškim uvjetima tek nakon potvrde osjetljivosti izlučenih mikroorganizama na gentamicin i druge lijekove ove skupine, inače terapija može biti neučinkovita.

Streptococcus spp. Umjereno su osjetljivi ili otporni na aminoglikozide, većina unutarćelijskih mikroorganizama, anaerobi su rezistentni: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamicin (IV generacija aminoglikozida) dodatno je aktivan protiv Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp..

Aminoglikozidi mogu imati postantibiotički učinak, koji ovisi o soju mikroorganizma i koncentraciji lijekova u fokusu infekcije.

Dugotrajna i široko rasprostranjena upotreba aminoglikozida dovela je do razvoja (približno sredinom 70-ih) stečene rezistencije mnogih sojeva mikroorganizama. Utvrđena su tri moguća mehanizma za razvoj rezistencije na lijekove u bakterijama:

1) enzimska inaktivacija - proizvodnja enzima od strane bakterija koje modificiraju antibiotike;

2) smanjenje propusnosti citoplazmatske membrane (kršenje transportnih sustava stanice);

3) modifikacija cilja djelovanja - 30S podjedinica bakterijskog kromosoma (receptorski protein 30S podjedinice može biti odsutan ili promijenjen kao rezultat kromosomske mutacije).

Opisan je četvrti mehanizam rezistencije na aminoglikozide - tzv. prirodni otpor. Dakle, fakultativni mikroorganizmi koji postoje u anaerobnim uvjetima obično su otporni na aminoglikozide, jer nemaju kisik ovisan transport lijekova u stanicu.

Stečena rezistencija često se temelji na inaktivaciji aminoglikozida bakterijskim enzimima. Ovo je glavna vrsta rezistencije među gram-negativnim bakterijama crijevne skupine, kojom upravljaju plazmidi.

Pronađene su tri klase enzima koji uništavaju / modificiraju aminoglikozide (tzv. Enzimi koji modificiraju aminoglikozid, AGMP) - acetiltransferaze (prihvaćena skraćenica AAC), fosfotransferaza (APH), nukleotidiltransferaza (adenililtransferaza, ANT). Svaki enzim je nekoliko vrsta. Poznato je više od 50 AGMP-a. Postoje najmanje 4 vrste AAC, najmanje 5 vrsta ANT, više od 10 vrsta APH. Acetiltransferaze djeluju na amino skupine, dok fosfotransferaze i nukleotidiltransferaze djeluju na hidroksilne skupine molekule aminoglikozida. Kao rezultat procesa acetilacije, fosforilacije i adenilacije, mijenja se struktura molekule antibiotika, što joj ne dopušta da se veže za bakterijski ribosom, što rezultira time da aminoglikozid ne inhibira sintezu proteina, a stanica ostaje održiva..

Inaktivirajući enzimi kodiraju plazmidni geni, koji se prenose uglavnom tijekom konjugacije. Široko širenje rezistencije na plazmid, posebno među bolničkim sojevima mikroorganizama, značajno ograničava uporabu aminoglikozida. Amikacin je otporniji na djelovanje bakterijskih enzima (zbog prisutnosti bočnih radikala).

AGMP su lokalizirani uglavnom u periplazmatskom prostoru stanice i ne izlučuju se u izvanstanični prostor. Najveći broj AGMP karakterističan je za gram negativne bakterije i određuje razvoj unakrsne rezistencije unutar aminoglikozidne skupine. Broj modificirajućih enzima u gram-pozitivnim bakterijama je mnogo manji.

Vjeruje se da je nemoguće sintetizirati aminoglikozid koji neće proći inaktivaciju bakterijskim enzimima, jer postoji veza između bakterijske aktivnosti antibiotika i prisutnosti modificiranih funkcionalnih skupina u njegovoj strukturi..

Sekundarna rezistencija mikroorganizama na aminoglikozide brzo se razvija - vrsta rezistencije na "streptomicin". Kombinacija aminoglikozida s beta-laktamima može spriječiti razvoj rezistencije mikroorganizama tijekom liječenja zbog sinergizma antibakterijskog djelovanja.

Aminoglikozidi 1. generacije podložni su djelovanju 15 enzima, 2. generacije - 10 enzima, a 3 enzima mogu djelovati na aminoglikozide 3. i 4. generacije. S tim u vezi, ako se pokazalo da su lijekovi III generacije neučinkoviti u liječenju zarazne bolesti, nema smisla propisivati ​​aminoglikozide I ili II generacije.

Otpornost mikroorganizama na aminoglikozide, uzrokovana promjenama u strukturi ribosoma, relativno je rijetka (s izuzetkom streptomicina). Modifikacija ribosoma temelji na rezistenciji na streptomicin u 5% sojeva Pseudomonas aeruginosa i u polovici Enterococcus spp. Za takve sojeve enterokoka kombinacija streptomicina s penicilinima nema sinergijski učinak in vitro, ali ti su mikroorganizmi obično osjetljivi na kombinaciju gentamicina i penicilina, jer ovaj mehanizam razvoja rezistencije nije karakterističan za gentamicin.

Postoje bakterije ovisne o streptomicinu koje koriste ovu tvar za rast. Ova pojava povezana je s mutacijom koja dovodi do promjena u proteinu receptora P12.

Farmakokinetika svih aminoglikozida približno je jednaka. Molekule Aminoglikozida su visoko polarni spojevi, pa su zato slabo topljivi u lipidima, te se stoga, kad se unose, praktički ne apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta (manje od 2% ulazi u sustavnu cirkulaciju). Međutim, kod zaraznih bolesti gastrointestinalnog trakta apsorpcija se povećava, pa dugotrajno uzimanje može dovesti do nakupljanja aminoglikozida i pojave toksične koncentracije. Glavni načini primjene aminoglikozida za njihovu sustavnu uporabu su intramuskularno i intravenozno. Vezanje aminoglikozida na proteine ​​krvi je malo i varira za različite lijekove ove skupine od 0 do 30% (na primjer, tobramicin se praktički ne veže na proteine). Vrijeme je da se stigne do Cmaks s intramuskularnom injekcijom aminoglikozida - 1–1,5 sati. U bolesnika u ozbiljnom stanju, osobito u šoku, apsorpcija nakon intramuskularne injekcije može usporiti zbog loše opskrbe tkiva. Vrijeme održavanja terapeutske koncentracije u krvi kada se daje svakih 8 sati iznosi približno 8-10 sati. Volumen raspodjele (0,15-0,3 l / kg) približan je volumenu izvanstanične tekućine i iznosi 25% nemasne tjelesne mase. Zbog svoje polarnosti, aminoglikozidi ne prodiru u većinu stanica. Rasprostranjeni su uglavnom u krvnoj plazmi i u izvanstaničnoj tekućini (uključujući apscesnu tekućinu, pleuralni izljev, ascitnu, perikardijalnu, sinovijalnu, limfnu i peritonealnu tekućinu), osim u likvoru. U terapijskim koncentracijama u odraslih, aminoglikozidi ne prolaze kroz BBB; s upalom moždanih ovojnica, propusnost se povećava. Tako, na primjer, u odsutnosti upale, koncentracija aminoglikozida u cerebrospinalnoj tekućini može biti manja od 10% seruma, dok kod meningitisa može doseći 20-50% sadržaja krvi. U novorođenčadi se postižu veće koncentracije u likvoru nego u odraslih. Međutim, postoje tjelesna tkiva, u koja antibiotici-aminoglikozidi dobro prodiru i gdje se akumuliraju unutarćelijski. Tu spadaju organi s dobrom opskrbom krvlju - jetra, bubrezi (nakupljaju se u kori), tkivo unutarnjeg uha. Dakle, koncentracija aminoglikozida u unutarnjem uhu i bubrezima može biti 10 ili više puta veća od njihove razine u plazmi. U polimorfonuklearnim leukocitima aminoglikozidi se nalaze u koncentracijama koje čine približno 70% izvanstaničnih koncentracija. Aminoglikozidi praktički ne prolaze biotransformaciju. Izlučuju se putem bubrega glomerularnom filtracijom nepromijenjeno stvarajući visoke koncentracije u mokraći. U slučajevima kada se aminoglikozidi uzimaju oralno, 80–90% se nepromijenjeno izlučuje fecesom. Niske koncentracije zabilježene su u žuči, majčinom mlijeku, bronhijalnom sekretu. T1/2 iz krvi u odraslih s normalnom bubrežnom funkcijom iznosi otprilike 2–2,5 sata; u djece je ovo vrijeme duže (zbog nezrelosti mehanizama izlučivanja). Dakle, u novorođenčadi prvih dana života, T1/2 može trajati do 15-18 sati, skraćujući se za 21 dan života na 6 sati. T1/2 povećava se s zatajenjem bubrega (7 ili više puta). U slučaju predoziranja ili nakupljanja aminoglikozida, na snazi ​​su hemodijaliza i peritonealna dijaliza.

Glavne indikacije za uporabu aminoglikozida su ozbiljne sistemske infekcije uzrokovane uglavnom aerobnim gram-negativnim bakterijama i stafilokokima (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramicin, itd.). Aminoglikozidi se ponekad empirijski propisuju kao monoterapija, češće - ako se sumnja na mješovitu etiologiju - koriste se u kombinaciji s beta-laktamima i lijekovima koji djeluju protiv anaeroba (na primjer, linkozamidi).

Aminoglikozidi imaju uski terapeutski raspon i toksičniji su spojevi od antibiotika drugih skupina, stoga ih treba propisivati ​​samo za teške bolesti i samo u slučajevima kada su manje toksična antibakterijska sredstva neučinkovita ili su iz nekog razloga kontraindicirana.

Aminoglikozidi se mogu indicirati u liječenju nozokomijalnih (bolničkih, od grčkog nosokomeo - za njegu bolesnika) infekcija različite lokalizacije, učinkoviti su kod bakterijemije, sepse, sa sumnjom na sepsu u bolesnika s neutropenijom, s endokarditisom, osteomielitisom, kompliciranim intraabdominalnim, apsces u trbušnoj šupljini). U urologiji se ovi lijekovi koriste (uglavnom u bolničkim uvjetima) u liječenju kompliciranih infekcija mokraćnog sustava (teški oblici pijelonefritisa, paranefritisa, urosepse, karbunkula bubrega). Aminoglikozidi se koriste u liječenju postoperativnih gnojnih komplikacija, nakon operacija na kostima i zglobovima, za prevenciju infekcija u bolesnika s neutropenijom.

Aminoglikozidi su indicirani za liječenje opasnih zaraznih bolesti, uklj. kuga i tularemija (prvenstveno streptomicin).

Aminoglikozidi se koriste u kombiniranoj terapiji tuberkuloze: streptomicin - spada u skupinu glavnih lijekova protiv tuberkuloze, koristi se i za liječenje nekih rijetkih infekcija; kanamicin i amikacin - rezervni su lijekovi protiv tuberkuloze.

Za posebne indikacije (crijevne infekcije, selektivna dekontaminacija crijeva), aminoglikozidi se primjenjuju oralno (neomicin, kanamicin).

Preduvjeti za imenovanje aminoglikozida su:

- strogo izračunavanje doze uzimajući u obzir tjelesnu težinu, dob pacijenta, bubrežnu funkciju, lokalizaciju i težinu infekcije;

- poštivanje režima doziranja;

- praćenje koncentracije tvari u krvi;

- određivanje razine kreatinina u krvnoj plazmi (zbog povećanja T1/2 s zatajenjem bubrega);

- audiometrija prije i nakon tretmana.

U oftalmologiji se aminoglikozidi (amikacin, gentamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin) lokalno koriste kao injekcije, subkonjunktivne i intravitrealne injekcije, kao i sistemski. Aktualna rješenja pripremaju se ex tempore. Aminoglikozidi prilično dobro prolaze kroz krvno-oftalmološku barijeru. Sustavnom primjenom postiže se polako terapijska koncentracija u vlagi prednje komore i u staklastom tijelu (1-2 sata). Kad se ukapaju u konjunktivnu vrećicu, praktički ne prolaze kroz sistemsku apsorpciju, nalaze se u terapijskoj koncentraciji u stromi rožnice, vlage u prednjoj komori i staklastom tijelu u roku od 6 sati.

Indikacije za imenovanje aminoglikozida u oftalmološkoj praksi su sljedeće zarazne i upalne bolesti: blefaritis, konjunktivitis, keratokonjunktivitis, bakterijski keratitis, dakriocistitis, uveitis itd. Aminoglikozidi se također koriste za prevenciju postoperativnih i posttraumatskih zaraznih komplikacija. Streptomicin je najučinkovitiji za liječenje tuberkuloznih lezija oka.

Za lokalnu primjenu u oftalmologiji i otorinolaringologiji za gnojnu bakterijsku infekciju razvijeni su posebni oblici doziranja gentamicina, tobramicina i neomicina. Za infekcije s izraženom upalnom i alergijskom komponentom učinkoviti su lekformi, uklj. masti s dodatnim sadržajem deksametazona ili betametazona.

Svi antibiotici-aminoglikozidi imaju karakteristična toksična svojstva - ototoksičnost (kohlearna i vestibularna), nefrotoksičnost i rjeđe neurotoksičnost s razvojem neuromuskularne blokade.

Češće se nefro- i ototoksičnost očituje u djece, starijih bolesnika, s inicijalno oštećenom funkcijom bubrega i sluha. Međutim, razvoj nefrotoksičnosti u djece mlađe od tri mjeseca je manje vjerojatan nego u odraslih, budući da mehanizam hvatanja antibiotika aminoglikozida četkicom bubrežnog epitela još nije dovoljno razvijen.

Prema studijama na životinjama i ljudima, nefro- i ototoksičnost antibiotika-aminoglikozida posljedica je činjenice da se akumuliraju u visokim koncentracijama u bubrežnoj kori, kao i u endolimfi i perilimfi unutarnjeg uha.

Ototoksičnost aminoglikozida ozbiljna je manifestacija njihovih nuspojava. Nakupljanje tvari u vanjskim i unutarnjim stanicama dlake organa Corti dovodi do njihovih promjena. Obrnuta difuzija tvari u krvotok događa se polako. T1/2 aminoglikozidi iz tekućina unutarnjeg uha 5-6 puta su veći od T1/2 iz krvi. S visokim koncentracijama aminoglikozida u serumu u krvi povećava se rizik od ototoksičnosti..

Ozbiljnost trajnih slušnih i vestibularnih poremećaja ovisi o broju oštećenih stanica dlake i povećava se s povećanjem trajanja liječenja. Uz ponovljenu uporabu aminoglikozida, sve više stanica dlake umire, što na kraju dovodi do gluhoće. Broj stanica dlake smanjuje se s godinama, pa je ototoksičnost vjerojatnija u starijih bolesnika.

Iako su svi aminoglikozidi sposobni uzrokovati i slušne i vestibularne poremećaje, ototoksični učinak nekih lijekova djelomično je selektivan. Dakle, streptomicin i gentamicin obično uzrokuju vestibularne smetnje; amikacin, kanamicin i neomicin - slušni, tobramicin - oboje. Učestalost ototoksičnog učinka teško je procijeniti. Prema audiometriji, ona u prosjeku iznosi 10-25%. Kohlearni poremećaji u djece mogu se manifestirati kao gluhoća, a u djece mlađe od 1 godine gluhoća. Razvojem ototoksičnog učinka prvo se narušava percepcija visokih frekvencija (više od 4000 Hz), što se može otkriti audiometrijom, zatim dolazi do nepovratnog gubitka sluha, što je uočljivo za pacijenta.

Budući da su početne manifestacije ototoksičnosti reverzibilne, bolesnike koji uzimaju aminoglikozidne antibiotike u visokim dozama i / ili dulje vrijeme treba pažljivo nadzirati. Međutim, gubitak sluha može se razviti nekoliko tjedana nakon prestanka uzimanja antibiotika..

Za parenteralnu primjenu, najototoksičniji: neomicin> monomicin> kanamicin> amikacin.

Vestibularni poremećaji mogu se očitovati vrtoglavicom, poremećenom koordinacijom pokreta, promjenama u hodu itd. Rizik od vestibularnih poremećaja posebno je velik kod primjene streptomicina: prema studijama, klinički izraženi nepovratni vestibularni poremećaji dogodili su se u 20% bolesnika koji su uzimali streptomicin 500 mg 2 puta dnevno tijekom 4 tjedna.

Nefrotoksičnost aminoglikozida posljedica je činjenice da se oni selektivno nakupljaju u epitelnim stanicama bubrežne kore i mogu uzrokovati strukturne i funkcionalne promjene u proksimalnim tubulima. U umjerenim dozama tubularni epitel nabubri; u velikim dozama može se razviti akutna tubularna nekroza. Nefrotoksični učinak dovodi do povećanja razine kreatinina u serumu ili do smanjenja klirensa kreatinina. Blago i obično reverzibilno oštećenje bubrega javlja se u 8–26% bolesnika koji primaju aminoglikozide dulje od nekoliko dana. Nefrotoksičnost ovisi o dozi i stoga je vjerojatnije da će se pojaviti dugotrajnim liječenjem. Nefrotoksični učinak pojačava se ako Cmin u krvi prelazi prag toksičnog djelovanja. Pojedinačni aminoglikozidi razlikuju se po stupnju nefrotoksičnosti, koji, prema pokusima na životinjama, ovisi o koncentraciji lijeka u bubrežnoj kori. Neomicin se, u većoj mjeri od ostalih aminoglikozida, nakuplja u bubrezima i ima visoku nefrotoksičnost; koristi se uglavnom lokalno. Streptomicin i netilmicin imaju najmanju nefrotoksičnost. U usporedbi s gentamicinom, amikacin je manje nefrotoksičan, ali nešto ototoksičniji (slušni dio VIII para kranijalnih živaca češće je zahvaćen vestibularnim dijelom). Vjerojatnost ototoksičnosti veća je s oštećenom bubrežnom funkcijom i dehidracijom, uklj. izgorjeti. Jednokratna primjena dnevne doze (80–100% od norme) smanjuje rizik od toksičnih učinaka, zadržavajući istu kliničku učinkovitost. Stupanj nefrotoksičnosti smanjuje se redom: gentamicin> amikacin> kanamicin> tobramicin. Pretpostavlja se da su faktori rizika za nefrotoksične učinke starost, bolesti jetre i septički šok. Najopasnija posljedica oštećenja bubrega je odgođena eliminacija tvari, što dodatno povećava toksičnost. Budući da su proksimalne tubularne stanice sposobne za regeneraciju, bubrežna disfunkcija obično je reverzibilna, osim ako pacijent nema povijest bubrežne bolesti..

Aminoglikozidi mogu oštetiti neuromuskularni prijenos uzrokujući neuromuskularnu blokadu. Kao rezultat slabosti dijafragmatičnih i drugih dišnih mišića moguća je respiratorna paraliza. Prema pokusima na životinjama, aminoglikozidi inhibiraju oslobađanje acetilkolina iz presinaptičkih završetaka i smanjuju osjetljivost n-holinergičnih receptora na njega na postsinaptičkim membranama..

Rizik od ove komplikacije povećava se u sljedećim slučajevima: pojava toksične koncentracije lijekova u krvi (8–10 puta veća od terapijske); nasljedna ili stečena sklonost oštećenom živčano-mišićnom prijenosu (na primjer, parkinsonizam, miastenija gravis); neonatalno razdoblje, posebno u nedonoščadi (u novorođenčadi su rezerve acetilkolina malene i kad se u sinaptičkoj pukotini dogodi uzbuđenje, oslobađa se manje; osim toga, kod djece je veća aktivnost acetil i butirilholinesteraze, koja uništava acetilkolin); istodobna primjena mišićnih relaksansa i drugih lijekova koji utječu na neuromuskularni prijenos.

Učinak aminoglikozida na živčano-mišićnu vodljivost izravnava kalcij, stoga se pacijentu intravenozno daju kalcijeve soli za liječenje ove komplikacije.

Ostali neurološki poremećaji koje aminoglikozidi mogu izazvati uključuju encefalopatiju i paresteziju. Streptomicin može uzrokovati oštećenje vidnog živca.

Aminoglikozidi nisu jaki alergeni, pa su osip na koži, svrbež i edemi rijetki. Lokalno nadražujuće djelovanje pravilnom tehnikom ubrizgavanja rijetko je..

Manifestacija toksičnog učinka aminoglikozida moguća je lokalnom primjenom (osobito u pozadini zatajenja bubrega). Dakle, duljom vanjskom primjenom, posebno na velikim površinama oštećene kože (opsežne rane, opekline), lijek se apsorbira u sustavnu cirkulaciju. Aminoglikozidi se brzo apsorbiraju kada se ubrizgavaju u serozne šupljine i moguća je neuromuskularna blokada.

Primjena tijekom trudnoće. Svi aminoglikozidi prolaze kroz placentu, ponekad stvarajući značajne koncentracije u krvi pupkovine i / ili amnionskoj tekućini, a mogu imati nefrotoksične učinke na fetus (koncentracija aminoglikozida u fetalnoj krvi iznosi 50% razine u majčinoj krvi) Uz to, postoje izvještaji da su neki aminoglikozidi (streptomicin, tobramicin) uzrokovali gubitak sluha, sve do potpune ireverzibilne obostrane urođene gluhoće kod djece čije su majke primale aminoglikozide tijekom trudnoće. Nema dovoljno podataka o primjeni drugih aminoglikozida tijekom trudnoće; nisu provedena odgovarajuća i strogo kontrolirana ispitivanja njihove primjene na ljudima. S tim u vezi, upotreba aminoglikozida tijekom trudnoće moguća je samo iz zdravstvenih razloga, kada se antibiotici drugih skupina ne mogu koristiti ili su bili neučinkoviti..

Primjena tijekom dojenja. Aminoglikozidi prolaze u majčino mlijeko u različitim, ali malim količinama (na primjer, do 18 μg / ml za kanamicin). Međutim, aminoglikozidi se slabo apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta i nema pridruženih komplikacija u djece. Ipak, dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja, jer će dijete vjerojatno razviti disbiozu.

Interakcija s drugim lijekovima. Antibiotici-aminoglikozidi su farmaceutski nekompatibilni s penicilinima, cefalosporinima, natrijevim heparinom, kloramfenikolom (talog). Nemoguće je propisivati ​​istovremeno, kao ni u roku od 2-4 tjedna nakon terapije aminoglikozidima, ototoksičnim (furosemid, etakrinska kiselina, polimiksini, glikopeptidi, acetilsalicilna kiselina itd.) I nefrotoksičnim (meticilin, ureido- i karboksipenicilini, polimiksorini, cefalkomilkomini, cefalkomilinom, aciklovir, ganciklovir, amfotericin B, pripravci platine i zlata, dekstrani - poliglukin, reopoliglucin, indometacin, itd.) sredstva. Mišićni relaksanti povećavaju vjerojatnost respiratorne paralize. Indometacin, fenilbutazon i drugi NSAID koji ometaju bubrežni protok krvi mogu usporiti eliminaciju aminoglikozida iz tijela. Istodobnom i / ili uzastopnom uporabom dva ili više aminoglikozida (neomicin, gentamicin, monomicin i tobramicin, netilmicin, amikacin), njihov antibakterijski učinak je oslabljen (konkurencija za jedan mehanizam "hvatanja" mikrobnom stanicom), a pojačani su toksični učinci. Uz istodobnu uporabu sa sredstvima za inhalacijsku anesteziju, uklj. Metoksifluran, kurariformni lijekovi, opioidni analgetici, magnezijev sulfat i polimiksini za parenteralnu primjenu, kao i kod transfuzije velike količine krvi citratnim konzervansima, povećava se neuromuskularna blokada.

Povijest reakcija preosjetljivosti na jedan od aminoglikozida kontraindikacija je za propisivanje drugih lijekova iz ove skupine zbog prisutnosti unakrsne preosjetljivosti. Uz sustavnu primjenu aminoglikozidnih antibiotika potrebno je usporediti rizike i koristi u prisutnosti sljedećih medicinskih problema: dehidracija, teška bubrežna insuficijencija s azotemijom i uremijom, lezije VIII para kranijalnih živaca, bolesti slušnog i vestibularnog aparata, neuritis slušnog živca, miastenija gravis, parkinsonizam i bot (zbog činjenice da aminoglikozidi mogu uzrokovati oslabljeni neuromuskularni prijenos, što dovodi do daljnjeg slabljenja koštanih mišića), novorođenče, nedonoščad djece, starost.

Treba imati na umu da su uvjeti koji doprinose nastanku ototoksičnosti i nefrotoksičnosti: produljeni višak (čak i u maloj mjeri) terapijske koncentracije lijeka u krvi; bolesti bubrega i kardiovaskularnog sustava, što dovodi do kumulacije; bolesti koje olakšavaju prodor aminoglikozida u cerebrospinalnu tekućinu unutarnjeg uha (otitis media, meningitis, traume rođenja, hipoksija tijekom porođaja itd.), istodobni unos otoksičnih i nefrotoksičnih lijekova.

Da bi se spriječila nefrotoksičnost aminoglikozida, potrebno je stalno praćenje bubrežne funkcije: analiza mokraće, krvni test s određivanjem kreatinina i izračun glomerularne filtracije svaka tri dana (ako se ovaj pokazatelj smanji za 50%, potrebno je povlačenje lijeka), praćenje koncentracije lijeka u krvi Treba imati na umu da se u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom nakupljaju aminoglikozidi i povećava rizik od nefrotoksičnog djelovanja, pa je stoga potrebna prilagodba doze.

Da bi se spriječila ototoksičnost, potrebno je najmanje dva puta tjedno provoditi audiometrijsku i laboratorijsku kontrolu te pažljivo nadzirati koncentraciju aminoglikozida u krvi..

Zbog mogućnosti oslabljenog neuromuskularnog prijenosa tijekom terapije aminoglikozidima, ovi se lijekovi ne smiju propisivati ​​bolesnicima s miastenijom gravis, u pozadini i nakon primjene mišićnih relaksansa.

S obzirom na to da je farmakokinetika aminoglikozida varijabilna i moguće je prekoračenje terapijskih koncentracija, tijekom liječenja potrebno je pratiti koncentraciju lijekova u krvi. Vršne koncentracije u krvi razlikuju se od pacijenta do pacijenta i ovise o količini raspodjele. Volumen raspodjele povezan je s tjelesnom težinom, volumenom tekućine i masnog tkiva te bolesnikovim stanjem. Na primjer, volumen raspodjele povećan je u bolesnika s opsežnim opeklinama, ascitesom i, obrnuto, smanjen kod mišićne distrofije..

Za aminoglikozide T1/2 iz unutarnjeg uha i bubrega može doseći 350 sati ili više. Koncentracije u tragovima antibiotika u krvi određuju se dva ili više tjedana nakon prekida terapije. S tim u vezi, nemoguće je ponoviti tijek liječenja aminoglikozidima unutar 2-4 tjedna nakon posljednje primjene lijeka u ovoj skupini zbog velike vjerojatnosti nuspojava..

U stomatološkoj praksi aminoglikozidi se koriste za osteomijelitis i druge teške procese uzrokovane florom multirezistentnom na druge antibiotike, kao i lokalno (gentamicin) za parodontitis, stomatitis, heilitis.

U dojenčadi koja su primala streptomicin u dozama većim od maksimalno preporučenih doza, zabilježena je depresija CNS-a (stupor, letargija, koma ili duboka respiratorna depresija). Treba imati na umu da svi aminoglikozidi mogu uzrokovati blokadu živčano-mišićnog prijenosa. Potreban je oprez (uključujući i upotrebu amikacina, gentamicina, kanamicina, netilmicina i tobramicina) kada se koristi u nedonoščadi i novorođenčadi. njihova je bubrežna funkcija nerazvijena i to može dovesti do povećanja T1/2 i očitovanje toksičnih učinaka.

U zaključku treba napomenuti da su aminoglikozidi baktericidni antibiotici širokog spektra djelovanja s pretežitom učinkovitošću protiv aerobne gram-negativne flore. Unatoč činjenici da su aminoglikozidi otrovniji od ostalih antibiotika, nisu izgubili na vrijednosti i koriste se za liječenje teških infekcija, uklj. endokarditis, sepsa, tuberkuloza. Važne značajke djelovanja aminoglikozida uključuju njihovu aktivnost protiv većine uzročnika opasnih zaraznih bolesti..